Mol Syst Biol丨宿主基因如何“操控”腸道菌群？熊旭深/盛靜浩團(tuán)隊(duì)繪制“宿主-菌群-疾病”軸圖譜

腸道微生物組在人類生理和病理過程中扮演著基礎(chǔ)性角色，被譽(yù)為人類的“第二基因組”。盡管先前的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）已揭示宿主遺傳變異（如 ABO , LCT , FUT2 等位點(diǎn)）能影響腸道菌群的構(gòu)成，但宿主基因表達(dá)如何具體調(diào)控菌群，以及這種調(diào)控如何進(jìn)一步通過“ 宿主 基 因-菌群-疾病”軸影響人類復(fù)雜疾病，目前仍缺乏系統(tǒng)性的跨組織圖譜和機(jī)制解析。

近日，浙江大學(xué)熊旭深/盛靜浩團(tuán)隊(duì)合作 在Molecular Systems Biology發(fā)表了題為Genetics-mediated regulation of intestinal gene expression on microbiome contributes to human disease heritability的研究論文。

該研究通過整合公共數(shù)據(jù)，該研究系統(tǒng)性分析了三個(gè)腸道組織（橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、回腸）的基因表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（ eQTL s ）、DNA甲基化QTL（ mQTL s ）與116個(gè)微生物屬QTL數(shù)據(jù)，系統(tǒng)構(gòu)建了腸道基因表達(dá)對(duì)腸道菌群的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。研究進(jìn)一步結(jié)合GWAS數(shù)據(jù)與小鼠實(shí)驗(yàn)，確立了多條全新的 “宿主基因-腸道菌群-代謝物-疾病”因果調(diào)控軸，特別是揭示了Allisonella菌屬介導(dǎo)的膽汁酸代謝在抑郁癥中的調(diào)控作用，以及Parasutterella菌屬通過短鏈脂肪酸（SCFA）對(duì)過敏性鼻炎的潛在影響。

圖1：研究概覽。利用雙向孟德爾隨機(jī)化和共定位分析解析腸道基因表達(dá)與 腸道微生物 的互作及其對(duì)疾病的影響

宿主基因-微生物組的 調(diào)控

為了解開宿主基因與微生物組互作 的機(jī)制 ，研究團(tuán)隊(duì)建立了一套整合雙向孟德爾隨機(jī)化（MR）和貝葉斯共定位（Colocalization）的統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)框架。利用 GTEx 數(shù)據(jù)庫(kù)中三個(gè)腸道組織的 eQTL 數(shù)據(jù)及 MiBioGe n 數(shù)據(jù)庫(kù) 大規(guī)模微生物組 QTL 數(shù)據(jù)，研究人員在橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和回腸中分別鑒定了6,088、5,810和2,398個(gè)“基因-微生物”調(diào)控對(duì)。值得注意的是，12號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顯著的調(diào)控?zé)狳c(diǎn)（Regulatory Cluster），該區(qū)域基因富集在鈣信號(hào)傳導(dǎo)、味覺感知及氨基酸分解代謝通路，且與克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)重疊，提示該區(qū)域可能通過重塑菌群影響腸道健康。

“廣譜調(diào)控”與“特異調(diào)控”的基因功能分化

研究發(fā)現(xiàn)，宿主基因?qū)旱恼{(diào)控模式存在顯著差異。一類被稱為 “廣譜調(diào)控基因”（Broadly-regulating genes），如 A2M 基因，可同時(shí)影響超過40種菌屬的豐度，主要富集在發(fā)育、免疫反應(yīng)（如干擾素產(chǎn)生）等基礎(chǔ)生物學(xué)過程中；另一類“特異調(diào)控基因”則僅作用 于極少數(shù)菌屬，主要與代謝通路相關(guān)。例如，特異性調(diào)控 Bifidobacterium 和 Oscillibacter 的基因，顯著富集在短鏈脂肪酸（SCFA）代謝及甘氨酸代謝通路中，這從宿主遺傳角度解釋了特定菌群如何參與特定的代謝功能。

解析“腸-腦”與“腸-肺”軸的疾病遺傳機(jī)制

該研究不僅繪制了圖譜，更重要的是通過整合89種復(fù)雜性狀/疾病的GWAS數(shù)據(jù)，解析了疾病遺傳度中的“菌群貢獻(xiàn)”。

1. 腸-腦軸：Allisonella菌屬與抑郁癥

通過多性狀共定位分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子 ZNF584 的表達(dá)、 Allisonella 菌屬豐度與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)存在共定位信號(hào)。進(jìn)一步的分析構(gòu)建了“壓力（CRS）→ Allisonella 豐度→ 膽汁酸（BA）水平→ 抑郁樣行為” 的調(diào)控模型。為了驗(yàn)證這一因果鏈，研究人員構(gòu)建了慢性束縛應(yīng)激（CRS）小鼠模型，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激導(dǎo)致 Allisonella 顯著減少。隨后的菌群定植實(shí)驗(yàn)表明，口服 Allisonella 能提升小鼠血清中的膽汁酸水平。鑒于膽汁酸已知的抗抑郁作用，該結(jié)果從分子層面闡釋了腸道菌群介導(dǎo)抑郁癥發(fā)生的潛在機(jī)制。

圖2： Allisonella 菌屬通過調(diào)節(jié)膽汁酸水平影響抑郁癥的機(jī)制驗(yàn)證

2. 腸-肺軸： Parasutterella 菌屬與過敏性鼻炎

研究還發(fā)現(xiàn)了 ABHD12 基因、 Parasutterella 菌屬與過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis）之間的因果關(guān)聯(lián)。雖然既往研究提示SCFA在過敏性疾病中起保護(hù)作用，但 Parasutterella 與SCFA的具體關(guān)系尚不明確。團(tuán)隊(duì)通過小鼠定植實(shí)驗(yàn)證實(shí)， Parasutterella 處理可顯著提高血清中乙酸（Acetate）等SCFA的水平，從而建立起 “ Parasutterella → SCFA → 過敏性鼻炎風(fēng)險(xiǎn)” 的調(diào)控路徑。

總結(jié)與展望

該研究提供了一個(gè) 數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站 （數(shù)據(jù) 鏈接 ： https://xiongxslab.github.io/microbiomeMR/ ），系統(tǒng)性地量化了宿主基因表達(dá)對(duì)腸道微生態(tài)的塑造作用。不同于 以往 僅關(guān)注相關(guān)性 的研究 ，該工作利用遺傳學(xué)工具錨定了因果關(guān)系，并結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了關(guān)鍵的代謝機(jī)制。這不僅加深了我們對(duì)腸道-器官軸（ g ut- o rgan a xis）的理解，也為通過干預(yù)特定菌群或其代謝產(chǎn)物來治療抑郁癥、呼吸道疾病等復(fù)雜疾病提供了新的靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

該研究由浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室/附屬第二醫(yī)院熊旭深和公共衛(wèi)生學(xué)院盛靜浩教授共同指導(dǎo)完成，浙江大學(xué)博士生 王浩川、李承宇、胡臻、馮昊南為共同第一作者 。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44320-025-00173-7

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Wang, H., Li, C., et al. Genetics-mediated regulation of intestinal gene expression on microbiome contributes to human disease heritability.accepted.

2. Kurilshikov , A. et al. Large-scale association analyses identify host factors influencing human gut microbiome composition.Nat Genet(2021).

3. Sanna, S. et al. Causal relationships among the gut microbiome, short-chain fatty acids and metabolic diseases.Nat Genet(2019).

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