最卷國產新藥，恐成基藥

KRAS G12C抑制劑可謂是近兩年來國產最卷創新藥之一。

首款國產獲批的首款藥物氟澤雷塞（信達/勁方）在2024年8月獲批后，戈來雷塞（艾力斯/加科思）和格索雷塞（益方/正大天晴）分別在2025年獲批，如今三款藥物同時進入2025年醫保目錄，同臺競技。

不僅G12C在卷，G12D的研發競賽也在上演，包括恒瑞醫藥、Revolution、勁方/Verastam、Astellas等處于領先位置，競爭卷度在接近G12C。

感嘆很內卷沒有意義，畢竟由于RAS突變引致的腫瘤占所有腫瘤的25-30%，其中KRAS突變又在非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌（CRC）及胰腺導管腺癌(PDAC)中非常常見，這是一個極大的市場。

分析該文的意義在于，盡管KRAS G12C、KRAS G12D以及泛KRAS抑制劑競爭格局較內卷，但一些其他新“輔助藥物"或者說協同通路藥物的出現，實現了1+1＞2的顯著效果，隨著療效的提升，KRAS抑制劑有望進軍更多實體瘤領域或能夠將治療線數前提，成為一類等同于“PD-(L)1”的基藥；就像當年那句話，雖然很卷，但你一定要有。

聯合FAK抑制劑，突破一線NSCLC

目前國內三款KRAS G12C均獲批二線及以上KRAS G12C突變NSCLC，據數據顯示，突破一線KRAS G12C突變患者人群將至少增加一倍。

這里不得不提一下黏著斑激酶（FAK）抑制劑，研究發現，當KRAS信號通路被抑制后，腫瘤細胞會代償性地激活FAK信號通路，活化的FAK會進一步激活其下游的YAP蛋白（促生存轉錄因子），YAP激活可以驅動一系列支持腫瘤細胞繼續存活和增殖的基因表達，從而抵消KRAS抑制劑的殺傷效果，同時對KRAS和FAK通路抑制能解決過往KRAS抑制劑耐藥問題，同時使藥物應答更強效、更持久。

另外，由于FAK在腫瘤細胞和腫瘤微環境（TME）中的成纖維細胞（CAF）高度表達，CAF會在腫瘤外圍形成一道致密的屏障，阻礙KRAS抑制劑等藥物有效滲透到腫瘤核心區，致使療效下降。

有公司率先邁出了那一步。

益方生物格索雷塞聯合應世生物FAK抑制劑Ifebemtinib治療一線KRAS G12C突變NSCLC的Ib/II期臨床，數據顯示：在31例可評估療效的患者中，ORR為90.3%，cORR為87%，mPFS為22.3個月，mDOR可達19.4個月，mOS未達到。

這是一個非常有潛力的結果，目前一線KRAS G12C突變NSCLC靶向治療推薦以“KRAS G12C+化療”和“KRAS G12C+PD-1”（PD-L1≥50%）為主，目前KRAS G12C單藥治療的ORR為65%，mPFS為10.8個月（BMS的Adagrasib一期數據）。

當然了，在PD-L1≥50%患者群體中，Adagrasib聯合K藥的KRYSTAL-7研究展現出了驚艷的療效：在54例一線治療患者中ORR為59%，mDOR達26.3個月，mPFS為27.7個月，18個月OS率為62%。值得注意的是，這不是與KRAS G12C+FAK抑制劑可比的數據，而是可以思考未來“PD-1+KRAS G12C+FAK抑制劑”進一步聯用帶來的PD-L1≥50%一線KRAS G12C突變NSCLC患者帶來的獲益。

值得指出的是，KRYSTAL-7研究方案中的毒性令人關注，149例患者中68%報告≥3級治療相關不良事件（TRAEs），3例患者出現5級TRAEs，其中包括2例肺炎和1例間質性肺病，7%同時停用兩種藥物。

所以更可比的除了KRAS G12C單藥外，便是聯合化療的數據，信達/勁方的氟澤雷塞聯合西妥昔單抗的療效在一線KRAS G12C突變NSCLC患者中，ORR達80%，mPFS為12.5個月，不同PD-L1表達水平患者的緩解率一致（KROCUS研究，n=47）。

而益方生物格索雷塞聯合應世生物FAK抑制劑Ifebemtinib研究中，有24.2%患者出現TRAEs，其他大多數不良事件為1-2級，安全性風險看起來遠低于KRYSTAL-7研究。

MEK+FAK聯用療法，聯用突破PDAC

在一線治療胰腺導管腺癌領域 ，已經有海外Biotech——Verastam提供了一些可行的思路，目前已有部分臨床數據。

Verastam目前已有一款商業化產品AVMAPKI/FAKZYNJA CO-PACK，這是一種MEK抑制劑和FAK抑制劑的口服聯合用藥療法，FAK抑制劑前面講過，MEK是RAS下游的靶點，同樣抑制MEK會激活FAK，Verastam將其綁定成聯合療法推進實體瘤探索。

比較有意思的是，Verastam開啟了一項RAMP205的研究，這是一項I/II期臨床，主要探索公司CO-PACK療法聯合目前PDAC一線標準治療（白蛋白紫杉醇+吉西他濱）在一線PDAC患者中的療效。

數據顯示，在12名可評估的PDAC患者中，cORR為83.33，DCR為92%。從這個小樣本臨床的數據看，已經有入組早的患者隨訪到一年以上都在維持，也有部分患者PR維持9個月以上疾病才進展。無論如何，療效已經明顯優于白蛋白紫杉醇+吉西他濱的聯合一線標準療法。

更令人注意的是，聯合療法的安全性可控，更多以白蛋白紫杉醇+吉西他濱和CO-PACK各自報告不良反應一致。

從RAMP205的研究，或許我們可以對未來MEK或/和FAK抑制劑療法和KRAS G12D一直聯用探索PDAC臨床有更多的期待。

概念驗證：聯合PRMT5突破MATP缺失泛瘤種

除了FAK外，更吸引人的可能是PRMT5和KRAS抑制劑聯用療法的故事性。

最新的一項研究顯示，PRMT5和KRAS這兩種蛋白以某種直接或間接方式相互作用，促進CRC發生。和KRAS野生型（WT）CRC細胞相比，PRMT5在KRAS突變CRC細胞中表達過量，且在PRMT5抑制劑處理后，比KRAS WT CRC細胞更能抑制生長、凋亡和細胞周期停滯，代表PRMT5和KRAS可能存在串擾，有明確證據顯示PRMT5和KRAS以某種方式相互作用促進癌癥生長和發育，PRMT5抑制可能在KRAS突變癌癥中具有治療優勢。

另外，安進的研究團隊2024年在《Cancer Discovery》發表論文，闡述二代PRMT5抑制劑AMG193在體外與化療藥物或KRAS G12C抑制劑Sotorasib具有協同抑制作用，在體內聯合治療可顯著抑制腫瘤生長。

從幾家擁有KRAS或PRMT5抑制劑的藥企的聯用臨床動作能夠看出這一設想很有吸引力。

比如Tango Therapeutics正在開展自家新一代PRMT5抑制劑TNG462與Revolution Medicines公司的兩種藥物：RAS(ON)多選擇性抑制劑Daraxonrasib或RAS(ON) G12D選擇性抑制劑Zoldonrasib的I/II期試驗，針對MTAP缺失且RAS突變的轉移性胰腺癌或肺癌患者。

除此之外，安進AMG193聯合sotorasib的Ib期臨床也在2024年底啟動，和譽ABK-PRMT5-1（MTA-協同型）也計劃在未來與KRAS G12C抑制劑開展聯合探索。

結語：現在看起來內卷狂熱的KRAS抑制劑，在未來可能通過各種不同的輔助聯用手段提升自己在KRAS突變泛實體瘤基石藥物的地位，正如前面所說這是占所有種類25-30%的市場，而其他輔助藥物的腫瘤開發公司也想自己擁有一款完美的KRAS抑制劑來實現一個最佳組合。

還是那句話，雖然很卷，但你必須得有，這或許就是信達、艾力斯、正大天晴買下三大先發國產KRAS G12C抑制劑的原因。

本文源自：瞪羚社