植物醫(yī)學(xué)-中藥單體: 皖南醫(yī)學(xué)院等揭示麥冬皂苷C通過巨噬細(xì)胞焦亡預(yù)防致命膿毒癥引起的急性肺損傷

【寫在前面】：本期推薦的是由皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院整形外科、皖南醫(yī)學(xué)院研究生院、皖南醫(yī)學(xué)院一積山醫(yī)院藥物臨床評(píng)價(jià)科等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示麥冬皂苷C通過巨噬細(xì)胞焦亡預(yù)防致命膿毒癥引起的急性肺損傷。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Ophiopogonin C protects against acute lung injury by fatal sepsis through pyroptosis macrophage

背景

膿毒癥是嚴(yán)重感染和創(chuàng)傷的常見并發(fā)癥，也是急性肺損傷（ALI）的常見原因之一。巨噬細(xì)胞焦亡在膿毒癥誘導(dǎo)的急性肺損傷中起著重要作用，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，影響肺組織的損傷和修復(fù)。

目的

本研究試圖揭示麥冬素C對(duì)致命性敗血癥誘導(dǎo)的急性肺損傷的保護(hù)機(jī)制。

方法

通過盲腸結(jié)扎和穿刺（CLP）誘導(dǎo)小鼠，并用5（低）、10（中）或20（高）mg/kg/天的麥冬蛋白C治療。同時(shí)，使用單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析膿毒癥患者的特異性細(xì)胞系。分子對(duì)接模型還用于鑒定DEAD Box Helicase 3 X連鎖基因（DDX3X）結(jié)合區(qū)在核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（NBD）、富含亮氨酸重復(fù)序列（LRR）和含pyrin結(jié)構(gòu)域（PYD）的蛋白質(zhì)3（NLRP3）上的蛋白質(zhì)相互作用分析。

結(jié)果

麥冬蛋白C在膿毒癥模型中對(duì)急性肺損傷具有保護(hù)作用。麥冬素C可減輕ALI膿毒癥模型中巨噬細(xì)胞的炎癥。麥冬素C可減少急性肺損傷膿毒癥模型中巨噬細(xì)胞的焦亡。在急性肺損傷膿毒癥模型中，熱解巨噬細(xì)胞是麥冬蛋白C的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。麥冬蛋白C在ALI膿毒癥模型中抑制NLRP3誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡。通過單細(xì)胞RNA測(cè)序研究致命性敗血癥患者巨噬細(xì)胞DDX3X表達(dá)的上調(diào)。麥冬蛋白C抑制ALI膿毒癥模型中巨噬細(xì)胞DDX3X的表達(dá)。DDX3X是麥冬素C在膿毒癥誘導(dǎo)的急性肺損傷中的重要靶點(diǎn)。麥冬蛋白C與巨噬細(xì)胞中N-155（Asn）、R-488（Arg）和d-506（Asp）處的DDX3X蛋白結(jié)合。麥冬蛋白C減少了DDX3X和NLRP3之間的相互作用。麥冬蛋白C通過抑制焦下垂，通過LPS+ATP抑制人外周血單個(gè)核細(xì)胞的DDX3X/NLRP3信號(hào)通路。

結(jié)論

這些發(fā)現(xiàn)表明，麥冬蛋白C通過減輕DDX3X和NLRP3之間的相互作用來抑制巨噬細(xì)胞的焦亡，從而預(yù)防致命的敗血癥誘導(dǎo)的急性肺損傷。此外，它通過針對(duì)DDX3X和NLRP3與麥冬皂苷C之間的相互作用，為致命性敗血癥提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

圖文摘要

【前言】

膿毒癥是一種宿主對(duì)感染的反應(yīng)障礙，可導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙綜合征。在此期間，身體會(huì)觸發(fā)復(fù)雜的免疫反應(yīng)，從免疫過度活躍的細(xì)胞因子風(fēng)暴到后來的免疫抑制和免疫缺陷。如果控制不好，很可能會(huì)出現(xiàn)循環(huán)和細(xì)胞代謝紊亂，導(dǎo)致敗血癥休克，并顯著增加患者死亡率。作為一種全球性的嚴(yán)重疾病，敗血癥的全球死亡率在30%至50%之間，一直對(duì)人類生命和安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。目前，通過解決原發(fā)性疾病、液體復(fù)蘇、控制炎癥和器官支持，膿毒癥的治療取得了重大進(jìn)展。然而，敗血癥的發(fā)病率和死亡率仍然很高。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，一些天然活性成分對(duì)膿毒癥引起的器官損傷具有一定的保護(hù)作用，可以減少炎癥因子和膿毒癥的死亡率。因此，膿毒癥的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激、中性粒細(xì)胞胞外陷阱、焦亡、凋亡等密切相關(guān)。這些機(jī)制在敗血癥期間會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞和器官水平的穩(wěn)態(tài)失衡，最終導(dǎo)致器官功能障礙甚至死亡

近年來，已經(jīng)開發(fā)了許多針對(duì)DDX3X的ATP和RNA結(jié)合位點(diǎn)的小分子抑制劑。值得注意的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)DDX3X核酸結(jié)合裂縫的RNA競(jìng)爭(zhēng)，可以阻斷HIV-1和丙型肝炎病毒（HCV）、登革熱病毒（DENV）和西尼羅病毒（WNV）的復(fù)制。同時(shí)，DDX3X參與不同的細(xì)胞途徑（翻譯、轉(zhuǎn)錄、RNA衰變、核糖體生物發(fā)生），參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、凋亡、致癌、遷移和缺氧，并在大量腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，被認(rèn)為是開發(fā)抗癌療法的新靶點(diǎn)。

麥冬，其主要成分是甾體皂苷、多糖和黃酮類化合物。由于其降低血糖、保護(hù)心血管系統(tǒng)、抑制腫瘤、抗炎和提高免疫力的作用，它在臨床實(shí)踐中得到了廣泛的應(yīng)用。麥冬皂苷C是從麥冬塊莖中分離出來的一種罕見的天然C29甾體糖苷。麥冬是百合科麥冬屬多年生草本植物，其塊根是麥冬甲素C的主要來源。目前，還沒有關(guān)于麥冬皂苷C存在于其他植物中的廣泛報(bào)道，其分布主要集中在麥冬及其近緣物種中。麥冬皂苷C是一種具有抗氧化、抗炎和降血糖活性的甾體皂苷。麥冬蛋白C具有一定的免疫調(diào)節(jié)能力。相反，當(dāng)免疫反應(yīng)過度活躍時(shí)，它也可以發(fā)揮一定的抑制作用來維持免疫平衡。例如，它可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的比例，使Th1/Th2細(xì)胞因子的分泌趨于平衡，從而減少炎癥反應(yīng)。它可以通過降低炎癥和氧化應(yīng)激水平來減少LPS誘導(dǎo)的人肺上皮細(xì)胞凋亡。然而，目前尚不清楚麥冬皂苷C是否可以減輕敗血癥炎癥。本研究試圖揭示麥冬素C對(duì)致命性敗血癥誘導(dǎo)的急性肺損傷的保護(hù)機(jī)制。

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