抗癌新研究又來了

最近一個大家有些人很愿意考的高等學府（清華）有一項研究，關于在抗癌治療過程當中，如果耗盡了很重要的某一種T細胞，它們就會停止增殖。然后就被腫瘤打敗了。那么在治療腫瘤的領域，大家知道這是一個比較難解決的事情。目前該研究團隊發表于Cell的子刊的Development Cell的一項研究，看來是為困擾已久的癌癥免疫治療帶來了新的突破。他們團隊的研究表明，維生素B6通過其活性的形式磷酸吡哆醛（PLP）直接抑制p70S6K激酶，可以阻止阻止它對BACH2轉錄因子的磷酸化，從而維持CD8? T細胞的干細胞樣狀態、通俗的說就是可以理解為它永遠年輕有活力，延緩這種細胞耗竭，并且顯著增強它的抗腫瘤的戰斗，研究聲稱，同時還能提升免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1療法）的療效。聽起來實在是非常非常好，一片光明。

有很多朋友并不是做這個行業的，就不放那些大家一般人看不懂的研究論文的分子細胞學和其他的實驗過程的圖了。以下筆者將力求用盡量通俗的語言，把這項研究的成果給大家梳理一下。這個研究的信息聽起來本身是讓人很興奮的，很值得期待的。該研究的核心發現是認為膳食補充維生素B6（特別是其體內活性形式 PLP），可以通過一種全新的分子機制，延緩對抗癌至關重要的 CD8? T 細胞 的“耗竭”，從而維持其長期戰斗力。更重要的是，它與現有的免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）聯用時，能產生顯著的協同效應，實現“1+1>2”的抗癌效果。

但是！先不要馬上就開始吃各種維生素B6的補劑。

先從原理上說一下這個問題。T細胞耗竭就是在慢性感染或者癌癥治療當中，持續存在的抗原會迫使CD8? T細胞進入一種功能進行性喪失的狀態，即 “耗竭” 的狀態。

這些耗竭的細胞就會出現以下幾個大問題。比如說它們會喪失殺傷力。產生細胞因子（如IFN-γ、TNF）和殺傷顆粒的能力下降。

然后它們會無法有效擴增，就是停止增殖。還有高表達抑制性的受體。例如PD-1，使腫瘤細胞能輕易“關掉”它們。所以說耗竭了之后是很可怕的。那么在它們的群體內部，也并不是就徹底沒希望了。這里面還有小小的一群有戰斗力的火種，叫做“干細胞樣耗竭T細胞” 。它們是 “精銳預備隊” ，具有自我更新和分化為更多效應T細胞的能力，是維持長期免疫應答和免疫治療（尤其是PD-1療法）起效的關鍵細胞來源。現在大家就都知道了，如何維持和擴大這支“預備隊”，是提升免疫療效的核心挑戰。所以該研究發現維生素B6的活性形式 磷酸吡哆醛，正是維持這支“精銳預備隊”的關鍵外部信號。

它的作用機制是一個信號抑制鏈。首先是直接分子作用。PLP在細胞內直接結合并抑制一種名為 p70S6K 的激酶。p70S6K是 mTORC1 通路下游的關鍵效應分子，通常響應營養和生長信號，促進細胞代謝、生長和分化。然后還有關鍵的轉錄因子。p70S6K的一個重要作用靶點是轉錄因子 BACH2。BACH2是維持T淋巴細胞干性、抑制其過早分化的“守護神”。當p70S6K活躍時，它會磷酸化BACH2。磷酸化的后果就是BACH2變得不穩定，其蛋白水平下降，功能受損。失去BACH2的“守護”，CD8? T細胞就會過早地、不可逆地向終末耗竭狀態分化，喪失自我更新能力。這個環節大家看不懂的話沒有關系，不需要記，知道有這件事兒就行了。

下面是關鍵的這一步，PLP的干預。當PLP水平充足時，它抑制了p70S6K，從而阻止了對BACH2的磷酸化。BACH2得以穩定存在并發揮功能，確保更多的CD8? T細胞維持在具有多能性的“干細胞樣”狀態。

所以這個機制鏈的總結就是以下這樣。

高水平PLP → 抑制 p70S6K 激酶活性 → 減少 BACH2 轉錄因子的磷酸化與降解 → BACH2蛋白穩定 → 促進CD8? T細胞向干細胞樣狀態分化/維持 → 延緩終末耗竭，增強抗腫瘤持久力。

目前研究的數據經過了多個層面實驗，驗證了上述的機制。

當然在論文這個階段目前用的是動物模型療效。在黑色素瘤小鼠模型中，補充維生素B6或PLP能顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期。這種作用 依賴于CD8? T細胞（當清除CD8? T細胞后，保護作用消失）。無論是在腫瘤形成前（預防階段）還是形成后（治療階段）補充，均顯示出效果。

該研究對T細胞表型的深度分析也有說明。

腫瘤組織中CD8? T細胞的總體浸潤數量顯著增加。它們的增殖能力更強，產生效應細胞因子（如IFN-γ）的水平更高。對于關鍵亞群的變化也有直接體現。表達 TCF-1（干細胞樣耗竭T細胞的關鍵標志）的細胞比例大幅上升，而表達高水平耗竭標志物（如PD-1, TIM-3）的終末耗竭細胞比例下降。這正是機制預期的直接表現。

關于協同治療也有增效的證明。實驗中表明，單獨使用抗PD-1抗體或單獨補充PLP均能抑制腫瘤。如果把這兩個方式聯用的時候，就會產生更強大的協同效應。將 “PLP補充”與“抗PD-1治療”聯用時，產生了強大的協同效應，腫瘤抑制效果遠優于任何單一療法，實現了“1+1>2”。這是因為PLP增加了可被PD-1抗體“解救”的干細胞樣T細胞池。

這項研究目前確實是在在動物的實驗階段，但是有很值得期待的重大意義，因為它實現了一個理論突破。基本上是首次將一種基礎營養素的代謝物（PLP）與T細胞命運決定的精確分子開關（p70S6K-BACH2軸）直接聯系起來，為“營養免疫學”提供了范式級案例。研究提出了一種簡單經濟低風險的輔助治療策略，所以是有臨床轉化的潛力的。

如果是通過膳食調整或安全劑量的補充劑優化維生素B6水平就有希望的話，有望成為提高癌癥患者（尤其是接受免疫治療者）療效的普適性方法。另外也可以解釋一些個體差異的現象，因為就可以為不同的患者對免疫治療反應不一提供了一個新的解釋的理由。患者的營養狀況和維生素B6代謝水平，也就是基因上面的該維生素的代謝位點，很可能是潛在的影響因素。這個的確算是為腫瘤的治療開辟了一個新的方向，也提示人類可以認識到除了維生素B6，其他營養素或者是代謝物和微量元素等等，也可能通過類似或不同的通路調節免疫細胞功能。總之確實值得深入研究。

但是丑話還是說在前頭！現階段的性質是高質量的臨床前基礎研究，也就是說目前是臨床之前的研究，結論來自于小鼠的腫瘤模型。這個機制在人類的細胞當中也得到了部分的驗證，但是！在癌癥患者當中的安全性和有效性必須通過嚴格的臨床試驗確認。

還是那句話，千萬不要自己提煉出來一個意思，千萬不要就是把這個研究理解成為大量服用維生素B6就能治某些癌了。

還是那句話，不管是增加還是減少，某些治療手段一定要遵醫囑。這個研究是指明了一個可能的方向，但是不要像很多媒體直接寫出來的那么樂觀，馬上就開始吃維生素了。那么我們舉例說明，維生素B6的可耐受最高攝入量（UL）為成人每日100毫克。長期超量補充（尤其＞250毫克/天）可能引起周圍神經病變（如手腳麻木、刺痛）。一般建議，通過均衡飲食獲取最為安全。鼓勵從天然食物當中攝取維生素的主要來源。某些肝臟、土豆、香蕉、核桃以及其他一些谷物和雞胸肉都是含有維生素B6的。沒有必要吃那些地球另外一端買來的補劑和外國食品。對于癌癥患者和家屬朋友，首要的建議是與您的主治醫師以及營養師討論這項研究，如果真的可以這么做的話，專業人士會提出合理建議的。所以先不要自己直接去買維生素B6。

那么這項研究總之還是很值得期待的，這確實是連接日常營養和尖端癌癥免疫治療之間的一項未知的通道。也深化了大家對免疫代謝的理解，并指出了未來可能是通過精準營養來優化精準免疫治療的新時代。