Sci. Adv. | 華中農大王湘如團隊揭示豬群重要致病菌選擇性觸發偽狂犬病病毒潛伏再活化的關鍵機制

近日， 華中農業大學動物科學技術學院、動物醫學院王湘如教授團隊 在國際期刊Science Advances發表研究論文“Transition of Pseudorabies Virus from Latency to Reactivation State Selectively Triggered by Pathogenic Bacteria”，首次系統揭示了豬群重要致病菌能夠誘導潛伏偽狂犬病病毒（PRV）再活化的關鍵分子機制。研究發現，腸外致病性大腸桿菌（ExPEC）感染顯著上調趨化因子CXCL1的表達，并激活STAT3信號通路，促進病毒早期基因轉錄，從而驅動潛伏病毒重新復制與釋放。該成果為復雜混合感染環境下PRV的復發防控提供了新思路。

PRV是威脅全球養豬業的重要DNA病毒，可導致豬只呼吸道疾病、繁殖障礙以及仔豬高死亡率。近年來，我國陸續報道32例由PRV感染引起的人類病毒性腦炎病例，提示該病毒不僅危害畜牧業，還具有潛在跨物種傳播風險，對公共衛生安全構成一定隱患。

與其他α皰疹病毒類似，PRV在急性感染后可在豬的外周神經系統（如三叉神經節）中長期潛伏。當宿主遭遇應激或免疫抑制時，潛伏病毒極易被重新活化，造成疾病暴發和病毒傳播。盡管疫苗免疫已大幅降低PRV的流行程度，但潛伏感染的再活化仍是產業防控的核心難題之一。

在實際生產中，大腸桿菌常與偽狂犬病病毒、豬圓環病毒等多種病原體形成混合感染，導致臨床癥狀加重、治療難度增加并加劇經濟損失。基于這一生產實踐中的現象，王湘如教授團隊敏銳抓住“病原混合感染”這一常見卻最容易被忽視的關鍵環節，率先系統驗證了特定致病性細菌可直接“喚醒”潛伏 PRV，從而揭開潛伏病毒再活化背后的重要線索。

為系統解析病原菌對潛伏PRV再活化的影響，研究團隊構建了包括Neuro-2a神經元細胞、小鼠及豬在內的多層次潛伏感染模型。研究顯示，ExPEC和部分豬鏈球菌（S. suis）能夠顯著誘導潛伏PRV從靜息狀態重新活化；相比之下，腸內致病性大腸桿菌（如ETEC等）和副豬格拉瑟菌（G. parasuis）并不具備這種能力。團隊推測，這一差異可能源于ExPEC和部分S. suis菌株在豬體內能夠引發急性感染，并誘導強烈的神經炎癥反應，甚至具備突破血腦屏障、入侵中樞神經系統的能力，從而為潛伏病毒的重新活化創造了關鍵條件。在豬模型的進一步研究中，團隊發現，加強免疫接種可顯著提升機體中和抗體水平，并有效降低細菌感染后豬只的口腔再次排毒量和組織載毒量。這一結果表明，科學有效的免疫策略不僅能預防PRV的急性感染，還有助于抑制潛伏病毒的再活化。

分子機制：CXCL1-STAT3信號軸驅動潛伏PRV的再活化

在深入解析分子機制的研究中，團隊通過比較ExPEC感染誘導的病毒再活化狀態與潛伏感染狀態的差異發現，在病毒再活化過程中，神經元細胞中的CXCL1基因持續保持高水平轉錄。無論是通過在Neuro-2a神經元細胞中敲除CXCL1基因，還是在小鼠體內干擾CXCL1的表達，均能阻斷或顯著降低PRV的再活化，有力地表明CXCL1在這一過程中發揮關鍵作用。值得注意的是，在CXCL1敲除的細胞中，PRV的潛伏相關轉錄本轉錄水平顯著上調，而病毒的增殖復制與出胞過程則受到明顯抑制，這顯示出 CXCL1 的缺失可能有助于維持病毒的靜息感染狀態。進一步的KEGG通路分析和Western blot結果顯示，CXCL1可促進STAT3的磷酸化及核轉位。通過雙熒光素酶報告系統和 CUT&Tag 技術，團隊發現并驗證了 STAT3 磷酸化入核后與PRV立即早期基因IE180和早期基因EP0啟動子的特定位點發生結合，進而調控其轉錄活性，最終驅動潛伏病毒重新復制和釋放。此外，對 STAT3 磷酸化進行抑制能夠顯著抑制PRV的再活化，進一步確認了CXCL1-STAT3信號通路對于潛伏PRV的重新復制與活化至關重要。

該研究首次揭示了豬群重要致病菌感染誘發潛伏病毒再活化的現象與分子機制，同時強調了在養殖場中防控病原菌混合感染與加強免疫接種的重要意義。研究團隊指出，在現代集約化養殖條件下，多種病原體共存，可能為潛伏病毒再活化提供多重刺激源。因此，提升養殖場生物安全水平、減少病原菌混合感染，以及科學實施免疫程序，將是降低PRV復發風險、保障豬群健康的重要措施。

華中農業大學動物科學技術學院、動物醫學院楊丹博士為本論文第一作者，楊苗碩士（在讀）、國師榜博士，咼會會博士、李亞菲博士（在讀）等參與完成，王湘如教授為通訊作者。相關工作獲得國家自然科學基金、重點研發計劃項目以及教育部等有關項目的資助。

文章鏈接（點擊閱讀原文即可跳轉）：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw4206?__cf_chl_tk=V3EEZHpgmOCWEvcAltOj72fgLRz91f5Yr4eeFUFtqLQ-1763952538-1.0.1.1-TjogDhargUrnOMZ4JDsiy2WbXO1ACP3SACAyJf9Gs8U

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