【前沿&進展】劉艷/涂長春團隊揭示E3泛素連接酶FBXL18穩定BST2表達促進病毒性腦脊髓炎新機制

泛素化修飾通過精準調控靶蛋白的穩定性、定位與活性，廣泛參與幾乎所有的生理病理進程，其核心功能之一在于調控機體免疫和炎癥信號通路。其中，E3泛素連接酶作為底物識別的關鍵執行者，發揮著至關重要的作用。病毒性腦脊髓炎是多種重要病原感染導致死亡的關鍵誘因，然而泛素化修飾在該疾病發生發展中的具體調控機制尚不清楚。2025年12月13日，中國農科院長春獸醫研究所劉艷/涂長春團隊，聯合吉林大學第一醫院付嘉琦教授和東北師范大學周義發教授在Nature Communications雜志發表了題為“The E3 ubiquitin ligase FBXL18 stabilizes BST2 to promote in?ammation in RABV infected astrocytes”的研究論文。

本研究以典型嗜神經病毒-狂犬病病毒（Rabies Viruses, RABV）為模式病毒，從泛素修飾角度發掘誘導病毒性腦脊髓炎的關鍵宿主因子及其作用機制。通過E3泛素連接酶RNAi文庫篩選，研究首次鑒定出在RABV感染致病中發揮至關重要作用的宿主因子FBXL18。RABV感染可顯著上調小鼠星狀膠質細胞（MA-C）和小鼠神經母細胞瘤細胞（N2a）中FBXL18的表達，而敲減FBXL18能夠顯著抑制IL-6的生成和病毒復制。進一步利用活細胞成像和免疫熒光等技術，明確FBXL18通過激活NF-κB信號通路進而促進CVS-11感染星形膠質細胞中IL-6的產生。在CVS-11感染24小時后，對照組中幾乎所有感染細胞均發生了p65核轉位現象，而在FBXL18敲低細胞中，僅不到20%的感染細胞發生p65核轉位。

圖1. FBXL18通過激活NF-κB通路誘導IL-6產生

為進一步闡明FBXL18調控NF-κB信號通路的分子機制，本研究結合蛋白質組學分析和蛋白互作驗證，首次鑒定到FBXL18的關鍵底物-BST2。機制研究表明FBXL18依賴其F-box結構域穩定BST2，促進IκBα/NF-κB信號通路的持續激活；通過免疫沉淀和高分辨質譜分析技術，進一步解析出FBXL18催化BST2的泛素化修飾類型及關鍵修飾位點。研究發現FBXL18催化BST2蛋白K109和K110位點發生K11鏈型多聚泛素化修飾，進而維持BST2的蛋白穩定性。有趣的是，上述兩個位點同時也是某種未知E3泛素酶介導BST2發生K33鏈型泛素化的修飾位點。在病毒感染狀態下，FBXL18驅動的K11鏈型泛素化可競爭性抑制導致蛋白降解的K33泛素化修飾，從而穩定BST2蛋白，最終促進IκBα/NF-κB信號通路的持續激活。

圖2. FBXL18抑制BST2發生K33連接泛素化及降解

為進一步評估FBXL18在狂犬病治療中的潛力，驗證其是否可在抑制炎癥反應的同時也能有效抑制病毒復制。本研究利用AAV構建FBXL18敲減小鼠模型，并在此基礎上開展致死劑量CVS-11毒株的攻毒實驗。研究結果顯示，敲低FBXL18的表達不僅能顯著抑制炎性因子IL-6的產生，還能有效抑制病毒在體內的復制；該干預策略對小鼠的有效保護率可達80%，是目前已報道的針對狂犬病病毒在體內保護效果最為顯著的干預靶點之一。這一發現為狂犬病及病毒性腦脊髓炎的防控救治提供了極具前景的潛在靶點。

圖3.敲低FBXL18提高CVS-11感染小鼠的存活

本研究首次從泛素化修飾角度闡釋了FBXL18通過競爭性泛素化修飾調控底物蛋白BST2的穩定性，進而持續激活NF-κB信號通路，最終驅動病毒感染誘發腦脊髓炎反應的關鍵進程。更重要的是，研究通過構建RABV致死性感染模型，證實該靶點在體內水平可抑制病毒復制和炎癥反應，并顯著提升小鼠生存率，展現出明確的抗病毒治療潛力。這一發現突破以病毒蛋白為救治靶點的策略框架，為以宿主蛋白為靶點的抗病毒救治提供了全新視角和理論依據，也為病毒性腦脊髓炎的防控提供重要分子靶點，點亮了具有轉化前景的新路徑。

圖 4. FBXL18在RABV介導NF-κB信號通路激活的作用機制模型

相關研究得到國家重點研發計劃“重要人獸共患病毒的感染與致病機制”（2022YFD1800100）和國家自然科學基金的資助，中國農科院長春獸醫研究所和東北師范大學聯合培養博士研究生王潔為論文第一作者。