FDA已批準約70款！這類藥物有望重塑未來治療格局

過去百余年，生物醫藥行業的發展脈絡清晰可見：從最初依賴作用機制并不明確的天然小分子藥物，逐漸演變為以特定靶點為導向的化合物和大分子藥物。然而，進入21世紀后，一類全新的藥物形態快速崛起——多特異性藥物。這類藥物通過精心設計，能夠同時作用于兩個或多個靶點，從而展現出單一特異性藥物難以實現的獨特優勢。近期，《自然》子刊

Nature Reviews Drug Discovery

統計顯示，美國FDA迄今已批準約70款多特異性藥物，其中超過一半是在2020年以后獲批。多特異性藥物帶來的并非從單一靶點到多靶點的簡單“量變”，而是憑借創新的作用機制實現的“質變”，從而推動了治療模式的革新。與單一靶點相比，同時作用兩個或多個靶點所產生的效果，并不僅僅是療效的疊加，而是在分子機制上呈現出本質上的不同。一種雙特異性藥物并不是單特異性藥物效果的兩倍，而是一類全新的分子，能夠實現傳統藥物無法企及的功能。

例如，抗體偶聯藥物（ADCs）能夠先識別腫瘤細胞，再精準釋放毒素完成殺傷；T細胞銜接蛋白可在同一分子中同時激活免疫細胞并引導其靶向腫瘤；而蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）則通過將目標蛋白連接至泛素連接酶，誘導其降解，這一機制是常規單特異性藥物所無法實現的。

需要強調的是，這里所說的“多特異性”藥物，特指那些經過精心設計、具有明確結構的分子。它們通過在同一分子中引入不同的功能模塊，能夠特異性地結合或作用于兩個及以上的實體（如蛋白結構域、脂質或核酸）。當前的研究與臨床實踐表明，多特異性藥物主要可以分為以下四大類別：

▲多特異性藥物的四大類別（圖片來源：參考資料[1]）

穩定劑多特異藥物（stabilizer multispecific drugs）

許多調控生理過程的分子，如信號蛋白和細胞因子，往往具有較短的半衰期。這種不穩定性在生物學層面上有助于機體快速應答環境變化，但在藥物治療中卻成為制約因素。分子過快清除不僅影響藥效持續性，也可能導致療效不足。為了克服這一難題，研究人員開發了穩定劑類多特異性藥物，通過引入額外的結合模塊（如Fc結構域或白蛋白結合位點），使藥物在體內循環時間顯著延長。

Fc片段可與新生兒Fc受體（FcRn）在酸性內體環境中結合，從而避免進入溶酶體降解，并被回收至細胞表面重新釋放到血液循環。這一機制顯著延長了分子的半衰期，并提升了生物利用度。依那西普（etanercept）正是這一策略的代表，它通過將腫瘤壞死因子受體（TNFR）與Fc結構域融合，成為首個獲FDA批準的穩定劑類藥物。自此之后，Fc融合已被廣泛應用于多種藥物設計之中。而另一類常用策略是借助白蛋白的天然循環特性。白蛋白同樣依賴FcRn進行回收，能夠顯著延長藥物在體內的存續時間。以GLP-1類似物利拉魯肽（liraglutide）為例，其通過與能夠結合白蛋白的脂質偶聯，將半衰期從不足兩分鐘延長至約14小時，從而實現了一日一次給藥的可能，為糖尿病和體重管理帶來了臨床突破。隨后問世的司美格魯肽（semaglutide）更在此基礎上進一步改良，推動了代謝疾病治療的發展。穩定劑類藥物現已成為多特異性藥物中開發技術最成熟的藥物類型之一，廣泛用于炎癥、代謝等多種疾病治療。

多活性多特異性藥物（multi-active multispecific drugs）

重復性是生物學系統的一大特征。在進化過程中，基因的重復與分化造就了功能重疊的通路和蛋白質，使得單一通路被抑制時，其他通路往往能夠補償，從而維持生理功能。這種重復性在維持生命穩態方面具有重要意義，但對藥物研發卻是一個挑戰，因為單一靶點的抑制往往難以產生持久或充分的療效。而多活性多特異性藥物的設計理念正是針對這一問題。在同一分子中引入兩個或多個功能模塊，使其能夠同時阻斷平行或互補的通路，從而打破冗余補償效應，獲得更強的臨床療效。與多個單一活性藥物聯用相比，多活性藥物具有劑量比例固定、開發路徑簡化等優勢，可以避免復雜的單藥與聯合用藥試驗，也在藥物審批和應用層面更具便利性。

圖片來源：123RF

一個典型例子是雙特異性抗體faricimab，它能夠同時拮抗VEGF-A和Ang2這兩種血管生成因子。由于二者在視網膜新生血管形成和血管滲漏中協同作用，faricimab通過同時阻斷兩條通路，相比單獨抑制VEGF-A的藥物，展現出更優的療效和持久性。另一類典型代表是代謝疾病治療中的GLP-1/GIP雙重激動劑tirzepatide。GLP-1和GIP同屬腸促胰素，二者在葡萄糖代謝和體重控制中既有重疊也有差異。tirzepatide通過同時激活兩種受體，展現出比單一GLP-1藥物更顯著的降糖和減重效果，為代謝疾病治療提供了新的方向。此外，近年來還涌現出更多多活性藥物的嘗試，例如同時作用于EGFR和MET的amivantamab，以及同時抑制HER2和HER3的zenocutuzumab。這類設計不僅能夠提高療效，還在一定程度上延緩了耐藥機制的出現，展現出獨特的臨床價值。

系體多特異性藥物（tetherbody multispecific drugs）

在藥物開發中，另一個常見難題是即便藥物能高度特異地作用于某一靶點，但如果該靶點在健康組織中同樣存在，就可能導致副作用，降低治療指數。系體藥物的出現，正是為了解決這一問題。它們通過在分子中引入“定位元素”，為藥物加上類似“郵編”的功能，使其僅在特定組織或細胞中發揮作用，從而顯著提高療效與安全性。

系體藥物主要分為兩大類。第一類是毒素或放射性/小分子藥物與抗體或配體的偶聯物，最典型的就是ADCs。此類藥物利用抗體識別腫瘤細胞表面特異性抗原，在結合并內吞后釋放毒素，精準殺傷腫瘤細胞，同時最大限度減少對正常組織的損傷。ADC已逐漸發展為系體藥物中數量最多、發展最快的類別之一，代表性藥物包括Enhertu（trastuzumab deruxtecan）、Kadcyla（trastuzumab emtansine）等。ADC的成功也推動了偶聯技術的不斷進步，從毒素種類到連接子設計，都在不斷優化。

第二類系體藥物是核酸類藥物與配體的偶聯物，其中最成熟的策略是將小干擾RNA（siRNA）與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯。GalNAc能夠特異性結合肝臟細胞表面的ASGR1受體，從而實現siRNA的高效遞送。這一策略已促成多款RNAi療法的獲批，如inclisiran用于降脂治療，givosiran和lumasiran則針對罕見代謝性疾病，顯著拓展了系體藥物的適用范圍。

媒介多特異性藥物（matchmaker multispecific drugs）

媒介藥物的設計理念與傳統藥物有著根本性的差異。過去的藥物開發大多遵循“直接作用”的邏輯，即藥物通過與靶點結合來激活或抑制其功能，從而產生藥理效應。然而，許多關鍵致病分子——如轉錄因子——由于缺乏合適的結合口袋，被長期視為“不可成藥”。媒介藥物的獨特之處在于，它們并不直接調控靶點功能，而是通過充當“牽線者”，將靶點與內源效應分子拉近并誘導相互作用，從而觸發全新的生物學效應。

圖片來源：123RF

分子膠藥物來那度胺（lenalidomide）便是這一機制的經典代表。它通過招募E3泛素連接酶CRBN，將轉錄因子IKZF1/3標記為降解對象，從而在多發性骨髓瘤治療中展現出顯著療效。除分子膠外，T細胞銜接蛋白也是當前獲批的媒介藥物中最具代表性的一類。這類分子一端結合T細胞受體的CD3亞基以激活T細胞，另一端則識別腫瘤細胞表面的特異抗原。通過這種“雙重連接”，它們能夠將免疫細胞直接引導至腫瘤，實現高效而精準的免疫殺傷。代表性藥物包括blinatumomab、teclistamab以及近期獲批的tarlatamab，它們在血液瘤和實體瘤的治療中均取得了突破性進展。

值得一提的是，媒介藥物的潛力遠不止于此。研究者正積極探索利用更多類型的效應分子，包括泛素連接酶、去泛素化酶、蛋白酶體、核酸酶、蛋白激酶和磷酸酶等；甚至在細胞層面，也有嘗試引入自然殺傷細胞（NK細胞）或巨噬細胞來替代T細胞。理論上，蛋白質組中的任意兩種分子都有可能通過媒介藥物被“強制鄰近”，從而實現全新的治療效果。隨著高通量篩選和分子設計技術的不斷進步，這一領域有望在未來迎來更大的突破。

結語

除了以上提到的四大主要類別外，部分多特異性藥物還兼具多類特征。例如，asfotase alfa既是穩定劑，又屬于系體藥物。可以預見，未來還將出現更為復雜的多特異性藥物類型，如抗體-降解劑偶聯物等，為治療提供新的可能性。短短數年間，多特異性藥物已從概念逐漸走向主流。在2022-2024年間獲批的新分子實體中，其比例已接近20%。這一快速增長不僅意味著療效上的突破，也拓展了安全性的邊界。然而，分子復雜性、生產工藝的可制造性以及潛在免疫原性等問題依然存在，需要依靠分子設計、計算模擬和高通量篩選等技術的持續進步。展望未來，隨著研發工具和技術平臺的不斷革新，多特異性藥物有望繼續拓展治療邊界，成為推動藥物創新的重要力量，并為更多不同疾病患者帶來新的希望。

參考資料：

[1] Deshaies RJ. How multispecific molecules are transforming pharmacotherapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 Aug 1. doi: 10.1038/s41573-025-01262-w. Epub ahead of print. PMID: 40750925.

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