首創新藥時代：2025年FDA新藥全景透視

2025年即將落幕，FDA旗下藥物評價與研究中心（CDER）已批準44款新藥，其中超過半數為“first-in-class”藥物。這一數據不僅彰顯了全球新藥研發的創新能力，更揭示出治療范式正在從“改良”走向“顛覆”。小分子藥物依然占據主流，但多肽、核酸療法、ADC等新型治療模式正加速進入臨床，靶點創新、機制突破成為年度關鍵詞。

表格：獲得FDA突破性療法認定的“first-in-class”藥物

01

首創新藥占比過半，創新藥進入“機制驅動”時代

為何行業如此熱衷于開發全新機制的藥物？從臨床需求角度來看，許多疾病，尤其是罕見病和復雜的慢性病，現有的治療手段往往無法滿足患者的需求。例如非囊性纖維化支氣管擴張癥（NCFB），在Brinsupri（brensocatib）獲批之前，臨床上缺乏有效的針對性治療藥物，患者只能依賴物理排痰和抗生素治療，生活質量嚴重受影響。Brinsupri作為一款靶向二肽基肽酶1（DPP1）的“first-in-class”抑制劑，通過抑制中性粒細胞內可驅動NCFB慢性氣道炎癥的中性粒細胞絲氨酸蛋白酶的活化，從發病機制的根源上解決問題，為患者帶來了新的希望。

再如，對于攜帶H3K27M突變且在既往治療后疾病進展的彌漫性中線膠質瘤成人和兒童患者，此前的治療手段極為有限，患者預后極差。JazzPharmaceuticals開發的Modeyso（dordaviprone）除了抑制多巴胺受體，減弱多巴胺受體介導的RAS信號通路的激活，還過度激活創新靶點ClpP，導致線粒體蛋白質的選擇性降解，讓癌細胞因能量供應短缺而死亡。這種獨特的作用機制為這類患者提供了新的治療選擇，也體現了全新機制藥物在攻克疑難病癥方面的潛力。

從商業角度看，開發“first-in-class”藥物一旦成功，企業將在市場上占據先發優勢，獲得豐厚的回報。在專利保護期內，企業可以獨家銷售該藥物，獲取高額利潤，同時也有助于提升企業的品牌形象和研發實力。

在2025年獲批的新藥中，有8款藥物同時獲得突破性療法認定，這與創新機制密切相關。突破性療法認定旨在加速開發及審查用于治療嚴重或危及生命的疾病，且初步臨床證據表明比現有治療有實質性改善的藥物。獲得這一認定的藥物，通常具有獨特的創新機制，能為患者帶來顯著的療效改善，如Brinsupri就憑借其創新的作用機制和良好的臨床數據，在加速審批通道下獲批上市，這也體現了監管機構對真正創新藥物的鼓勵態度，通過政策傾斜，加速創新藥物的研發和上市進程，讓患者更快受益。

02

小分子藥物仍是中流砥柱，但“打法”已變

在2025年CDER批準的新藥中，小分子藥物占比高達66%，這一數據彰顯了小分子藥物在新藥研發領域中不可撼動的中流砥柱地位。盡管小分子藥物一直是藥物研發的重要組成部分，但在2025年，其內在的創新維度有了顯著提升，“打法”發生了深刻的變化，正從傳統的“泛抑制”模式向“精準調控”模式轉變。

傳統的小分子藥物往往通過對靶點的廣泛抑制來發揮作用，這種方式雖然在一定程度上能夠治療疾病，但也容易帶來較多的副作用，因為它在抑制致病靶點的同時，可能也會影響到其他正常生理功能相關的靶點。而如今，隨著對疾病機制和靶點結構研究的不斷深入，小分子藥物的設計更加精細，旨在實現對特定靶點的精準調控，提高療效的同時降低副作用。

別構抑制劑是小分子精準調控的重要體現。例如Cytokinetics公司的Myqorzo（aficamten，別構心肌肌球蛋白抑制劑），2025年12月獲批治療有癥狀梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者。其通過結合心肌肌球蛋白獨特變構位點降低收縮力，相較傳統直接抑制更精準，減少對正常生理過程的干擾，提升安全性與耐受性。關鍵3期SEQUOIA-HCM研究顯示，治療24周后患者峰值攝氧量（pVO2）較基線增加1.8mL/kg/min，顯著優于安慰劑組（0.0mL/kg/min），驗證了精準調控的療效。

共價藥物的興起同樣展示了小分子藥物的創新“打法”。共價藥物通過與靶點形成穩定的化學鍵，實現持久的抑制效果。2025年，FDA批準了多款共價藥物，如EGFR抑制劑Zegfrovy（sunvozertinib），它為攜帶EGFR第20號外顯子插入突變的非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者帶來了新的治療選擇。傳統的EGFR抑制劑往往存在耐藥性問題，而共價藥物憑借其與靶點形成的穩定共價鍵，能夠更有效地抑制靶點活性，克服部分耐藥問題，提升靶點占有率。以較低的劑量給藥，就可以達到較好的治療效果，不僅減少了藥物的用量，還降低了藥物的副作用風險，展現出廣闊的臨床應用前景。

再看Vertex Pharmaceuticals公司開發的Journavx（suzetrigine），這是一種口服選擇性NaV1.8抑制劑，通過別構抑制的機制達到對NaV1.8的高度選擇性，它對NaV1.8離子通道的選擇性與其他NaV相比達到了3萬到4萬倍。NaV1.8主要表達于外周神經系統的痛覺神經元，負責將疼痛信號傳遞至脊髓和大腦，Journavx通過高度選擇性地抑制NaV1.8，精準地阻斷疼痛信號的傳導，從而實現對中度或重度急性疼痛的有效治療。

與阿片類藥物相比，它不僅能夠提供良好的鎮痛效果，還避免了成癮等副作用，這正是小分子藥物精準調控帶來的優勢。在兩項III期臨床研究NAVIGATE1和NAVIGATE2中，Journavx能夠迅速減少中度至重度急性疼痛，且在48小時內作為單藥使用有效，其惡心、嘔吐等副作用發生率顯著低于阿片類藥物，患者耐受性更好，為疼痛治療領域帶來了新的希望。

Jazz Pharmaceuticals開發的Modeyso（dordaviprone）獲批用于治療1歲及以上、攜帶H3K27M突變且在既往治療后疾病進展的彌漫性中線膠質瘤成人和兒童患者。這款藥物除了抑制多巴胺受體，減弱多巴胺受體介導的RAS信號通路的激活，還過度激活創新靶點ClpP，導致線粒體蛋白質的選擇性降解，讓癌細胞因能量供應短缺而死亡。

通過精準調控多個靶點，Modeyso為這類難治性腫瘤患者提供了新的治療策略，也體現了小分子藥物在精準治療復雜疾病方面的潛力。以往針對彌漫性中線膠質瘤的治療手段有限，患者預后較差，Modeyso的出現為這一困境帶來了轉機，其對ClpP等新靶點的精準調控，為腫瘤治療開辟了新的思路。

03

多肽與核酸療法崛起，RNA靶向治療進入收獲期

在傳統小分子和抗體藥物之外，多肽與核酸療法在2025年迎來了重要的發展節點，多款具有創新治療模式的新藥獲得FDA批準，這一領域正逐漸成為新藥開發的重要力量，標志著RNA靶向治療從概念走向常態化，為眾多難治性疾病的治療帶來了新的曙光。

隨著多肽和核酸類藥物開發技術成熟，FDA近年平均每年批準4款這類新藥。2025年獲批的3款“first-in-class”寡核苷酸療法中，siRNA療法Qfitlia（fitusiran）通過抑制肝臟抗凝血酶生成、平衡止血功能，為血友病患者提供革命性預防方案。血友病作為罕見遺傳性出血病，因凝血因子缺乏致出血風險高，有抑制劑患者治療更復雜，而Qfitlia打破傳統治療模式，III期ATLAS研究顯示，其在有無抑制劑患者中均能顯著降低年化出血率（分別降低71%、73%）；且該藥物為皮下注射，每年僅需6次，大幅提升患者依從性，有望重塑血友病治療格局。

反義寡核苷酸療法Dawnzera（donidalorsen）是用于預防遺傳性血管性水腫（HAE）發作的RNA靶向藥物。遺傳性血管性水腫是一種常染色體顯性遺傳病，其發病機制主要與C1酯酶抑制物（C1-INH）的功能缺陷或數量不足有關，導致緩激肽等血管活性物質的過度生成，進而引起皮膚和黏膜的局限性水腫發作，可累及四肢、顏面、胃腸道、呼吸道等部位，嚴重時可因喉頭水腫導致窒息死亡。

目前，臨床上針對HAE的治療主要包括急性發作期的治療和預防性治療。傳統的急性發作治療往往只能在發作時緩解癥狀，而預防性治療的手段有限。Dawnzera通過皮下注射給藥，靶向沉默前激肽釋放酶（PKK）基因，減少緩激肽生成，從而預防水腫發作。關鍵性III期OASIS-HAE研究顯示，每4周給藥可使HAE發作率降低81%-87%，每8周給藥降低55%-60%，為HAE患者提供了一種長效的預防治療方案，填補了該領域在長效預防療法方面的空白，顯著降低了患者的發作頻率，提高了患者的生活質量，讓患者能夠更好地控制病情，減少疾病發作帶來的痛苦和風險。

Redemplo（plozasiran）則是FDA批準的用于降低家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成人患者甘油三酯的siRNA療法。家族性乳糜微粒血癥綜合征是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病，由于參與乳糜微粒代謝的關鍵酶或載脂蛋白發生基因突變，導致脂蛋白脂肪酶（LPL）活性嚴重降低或缺乏，使得乳糜微粒在血液中大量蓄積，患者的甘油三酯水平極高，易引發嚴重的胰腺炎等臨床癥狀，嚴重威脅患者的生命健康。

現有治療手段對FCS患者的療效有限，患者急需更有效的治療方法。Plozasiran通過下調載脂蛋白C-III(APOC3)降低甘油三酯水平，使脂質恢復到正常水平，為FCS患者帶來了新的希望。此前，Arrowhead Pharmaceuticals宣布FDA已受理其siRNA療法plozasiran的新藥申請（NDA），用于治療FCS，這一療法在中國也已提交上市申請并納入優先審評，體現了全球對FCS治療的關注和對這一創新療法的期待。

多肽藥物領域，FDA加速批準first-in-class藥物Forzinity（elamipretide）上市，為Barth綜合征患者帶來首個獲批療法。Barth綜合征是罕見X連鎖遺傳病，主要影響男性，由tafazzin基因突變導致心磷脂降低、線粒體異常，患者存運動不耐受、心衰等癥狀，85%早期死亡發生在5歲前。

Forzinity作為線粒體心磷脂結合劑，通過靶向線粒體內膜改善線粒體結構功能，其獲批基于TAZPOWER2/3期試驗及192周延長期數據——隨機試驗主要終點未優于安慰劑，但延長期內患者膝關節伸肌肌力較基線顯著改善（基線肌力中位數124牛頓）。該藥物亦是首個獲批的靶向線粒體療法，雖需進一步驗證臨床益處，但為Barth綜合征及其他線粒體相關疾病治療提供了新方向。

04

ADC不止于“抗癌”，機制創新與適應癥拓展并行

抗體偶聯藥物（ADC）作為癌癥治療領域中發展迅猛的治療模式之一，在2025年雖然僅獲批2款，但其在機制創新與適應癥拓展方面卻取得了令人矚目的進展，正逐漸改變著癌癥及其他疾病的治療格局。

2025年獲批的Datroway（datopotamab deruxtecan）便是ADC機制進化的典型代表。它由人源化、靶向Trop2的單克隆抗體，與創新DNA拓撲異構酶I抑制劑（DXd）通過可裂解的四肽連接子偶聯生成。在乳腺癌治療中，Datroway展現出獨特的優勢。其搭載的拓撲異構酶I抑制劑DXd具有獨特的作用機制，與常見化療藥物伊立替康相比，活性提高10倍。而且此藥物具有很強滲透細胞膜的能力，這一特性使其在殺傷吞入ADC的癌細胞之后，能夠殺死附近的癌細胞，產生“旁觀者效應”。

對于異質性較高的乳腺癌腫瘤組織來說，“旁觀者效應”尤為重要。乳腺癌細胞在腫瘤組織中并非均一分布，存在不同亞群，部分癌細胞可能由于Trop2表達水平較低等原因，難以被傳統的單靶點藥物完全清除。而Datroway憑借“旁觀者效應”，可以在殺死高表達Trop2的癌細胞后，繼續作用于周圍低表達Trop2或不表達Trop2但與高表達細胞臨近的癌細胞，有效克服了腫瘤異質性難題，提高了治療效果。在治療無法切除或轉移性激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的成年乳腺癌患者時，Datroway顯著延長了患者的無進展生存期，為這類患者提供了新的有效治療選擇，改變了以往這部分患者治療手段有限的困境。

ADC藥物的潛力不僅局限于乳腺癌，在肺癌等其他癌癥領域也有重要突破。Datroway在2025年6月獲得FDA加速批準治療NSCLC，為肺癌患者帶來了新的希望。

對于非小細胞肺癌患者，尤其是那些經過多線治療后病情進展的患者，治療選擇極為有限。Datroway通過靶向在肺癌中高表達的Trop2，精準地將高活性的拓撲異構酶I抑制劑DXd遞送至癌細胞，實現對癌細胞的精準打擊。在臨床試驗中，Datroway在經治NSCLC患者中顯示出了良好的療效，顯著提高了患者的客觀緩解率，延長了患者的生存期。對于一些存在耐藥問題的NSCLC患者，由于其獨特的作用機制，Datroway也可能發揮作用，為耐藥患者開辟了新的治療途徑。

除了在癌癥治療領域不斷拓展，ADC在非癌領域的探索也逐漸展開。在自身免疫病方面，艾伯維開發的ABBV-3373曾進行過相關探索。它由阿達木單抗和新型糖皮質激素受體調節劑（GRM）組成，旨在通過將有效載荷GRM直接傳遞到表達TNFα的活化免疫細胞中，進而調節TNF介導的炎癥途徑。

雖然目前艾伯維終止了ABBV-3373項目，但它為后續的研究提供了重要的思路。國內的恒瑞醫藥公開了CD40ADC專利，探索其治療自身免疫性疾病的用途；映恩生物公開BDCA2ADC專利，采用糖皮質激素作為payload用于治療自身免疫性疾病。在抗感染領域，基因泰克的RG-7861是一種Anti-S.aureusAAC，由識別金黃色葡萄球菌的THIOMAB?IgG1與利福平類抗生素連接，抗體與金葡菌結合后進入吞噬細胞內部，利福平類抗生素就會被釋放出來并將吞噬細胞內的金葡菌殺死，目前處于1期臨床。這些研究表明，ADC有望通過將特定的藥物載荷精準地遞送至病變細胞，為自身免疫病和感染病的治療提供新的策略。

從更宏觀的角度來看，ADC技術正朝著成為平臺型技術的方向發展。隨著對ADC作用機制的深入理解和技術的不斷改進，未來ADC可能會被設計用于更多不同類型疾病的治療。

通過選擇不同的抗體和藥物載荷，以及優化連接子的設計，ADC可以實現對各種特定靶點的精準靶向治療。在神經系統疾病方面，ACImmune公司開發的Morphomer抗體偶聯藥物（morADC），結合了Morphomer小分子的高度大腦滲透性與單克隆抗體的靶向特異性，能夠靶向包括β淀粉樣蛋白（Aβ）、Tau和α-突觸核蛋白在內的重要靶點，同時允許單一或雙重靶向策略，在單一制劑中提供組合療法。

在臨床前研究中，morADC與傳統抗體相比，將穿越血腦屏障的能力提高5倍，顯著改善了藥物在中樞神經系統中的暴露水平，為阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病的治療提供了新的可能性。如果ADC技術能夠在非癌領域取得突破，將極大地拓展其應用范圍，為更多患者帶來福音，也將對整個疾病治療模式產生深遠的影響。

05

從“first-in-class”到“best-in-class”，哪些療法具備重磅潛力？

在新藥研發的激烈競爭中，“first-in-class”與“best-in-class”是兩個備受關注的概念。“first-in-class”強調的是首創性，即藥物具有獨特的作用機制，是同類藥物中的第一個；而“best-in-class”則更側重于藥物在同類產品中的優越性，它不一定是首創的，但在療效、安全性、便利性等方面具有顯著優勢。隨著新藥研發的不斷推進，越來越多的藥物不僅追求首創性，更注重在臨床應用中展現出卓越的性能，以成為各自領域的“best-in-class”，進而具備成為重磅藥物的潛力。

首創新藥Brinsupri（brensocatib，二肽基肽酶1抑制劑）在非囊性纖維化支氣管擴張癥（慢性肺部疾病，以氣道損傷、粘液積聚和反復感染為特征）治療中優勢顯著。此前該疾病缺乏針對性療法，患者依賴物理排痰和抗生素，生活質量差。Brinsupri通過抑制中性粒細胞內驅動慢性氣道炎癥的蛋白酶活化，從機制根源干預，臨床研究證實可顯著延長首次急性加重時間、降低發作頻率，減少住院及抗生素使用，且適用于不同基線病情患者。與傳統藥物相比，其通過調控免疫炎癥通路預防加重，具有不誘導耐藥、依從性高等優勢。據預測，2031年年銷售額或超40億美元，有望成為該領域重磅藥物。

Exdensur（depemokimab）是一款靶向IL-5的超長效生物制品，在哮喘治療領域具有巨大的潛力。哮喘是一種常見的慢性炎癥性氣道疾病，嚴重影響患者的生活質量。超過80%的嚴重哮喘患者的病情是由2型炎癥引起的，患者具有嗜酸性粒細胞水平升高特征，且其病情惡化不可預測。Exdensur能夠與IL-5以高親和力結合，以每6個月給藥一次的頻率用以治療重度哮喘患者。

與傳統的哮喘治療藥物相比，Exdensur的給藥頻率大大降低，提高了患者的用藥依從性。其獲批基于SWIFT臨床試驗結果，研究顯示，與安慰劑相比，接受Exdensur治療的患者年化哮喘急性加重發生率顯著降低。在52周內，Exdensur治療使年化哮喘急性加重發生率（哮喘發作）顯著降低58%（RR=0.42，95%CI：0.30-0.59，p<0.001）和48%（RR=0.52，95%CI：0.36-0.73，p<0.001）。Exdensur的出現，為重度哮喘患者提供了一種更有效、更便捷的治療選擇，有望改變哮喘治療的格局，成為哮喘治療領域的重磅藥物。

Imaavy（nipocalimab）是潛在“best-in-class”靶向新生兒Fc受體抗體療法，通過結合FcRn促進自身抗體細胞內降解，可用于多種自身抗體介導免疫疾病。其在全身性重癥肌無力（gMG，神經肌肉接頭傳遞障礙自身免疫病，表現為肌肉無力、易疲勞）治療中療效顯著，能降低抗AChR、抗MuSK抗體陽性患者的自身抗體水平、改善癥狀。相較于現有療法，其機制獨特，或具更優療效與安全性，為gMG患者提供新選擇，也為同類免疫疾病治療開辟新思路，具備重磅藥物潛力。

“重磅藥物”的評價標準也在發生變化。過去，“重磅藥物”往往以銷售峰值來衡量，一款藥物的年銷售額達到10億美元以上，就被認為是重磅藥物。然而，隨著醫療技術的不斷進步和人們對健康需求的不斷提高，“重磅藥物”的評價標準逐漸從單純的銷售峰值轉向治療范式的改變。

一款能夠改變疾病治療范式、顯著提高患者生活質量、延長患者生存期的藥物，即使其銷售峰值可能達不到傳統的“重磅藥物”標準，也被認為具有重要的價值。Brinsupri、Exdensur和Imaavy等藥物，它們不僅在銷售額上具有潛力，更重要的是，改變了傳統的治療模式，從這個角度來看，它們無疑具備了成為新時代“重磅藥物”的特質。這種評價標準的轉變，也反映了醫療行業對藥物價值的更全面、更深入的認識，更加注重藥物對患者健康的實際影響，而不僅僅是商業利益。

06

結尾

2025年的新藥批準圖譜，既延續了小分子的生命力，也見證了多肽、核酸、ADC等新模式的崛起。創新不再局限于某一類分子，而是貫穿于靶點發現、機制設計、給藥系統乃至患者體驗的全鏈條。FDA的高比例“first-in-class”批準，不僅是對科學勇氣的鼓勵，更是對患者需求的積極響應。未來，隨著人工智能、基因編輯等技術與藥物研發深度融合，我們有望迎來更多從根源上改寫疾病進程的療法。

參考來源：同行致遠；FDA官網；企業官網

*封面圖片來源：123rf

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