高山教授團隊揭示mRNA非編碼功能，重塑癌基因傳統(tǒng)定義

近日，東南大學生命健康高等研究院、東南大學附屬中大醫(yī)院教授高山研究團隊在Molecular Cell雜志發(fā)表題為“ICAM1 mRNA entraps ILF2/ILF3 to inhibit transcription of EIF4E and global protein synthesis”的研究論文。該研究突破了“mRNA僅作為蛋白翻譯模板”的傳統(tǒng)認知，首次提出并系統(tǒng)闡明了mRNA通過形成內(nèi)源性雙鏈RNA，作為功能性分子直接參與腫瘤調(diào)控的新機制。東南大學醫(yī)學院蔣思遠副教授為該論文第一作者，高山教授為通訊作者。

據(jù)介紹，生命科學中心法則認為，DNA轉錄生成信使RNA（mRNA），mRNA翻譯為蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)執(zhí)行生物學功能，這是生命活動的基本運行框架。相較之下，非編碼RNA（ncRNA）因不編碼蛋白而被長期視為主要承擔調(diào)控功能。然而，近年來的大規(guī)模轉錄組與蛋白組聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，在生理及疾病狀態(tài)下，mRNA表達水平與其對應蛋白豐度之間普遍存在顯著不一致性。這一現(xiàn)象提示，mRNA的生物學效應并不必然完全依賴其翻譯產(chǎn)物，傳統(tǒng)以“蛋白功能”為核心的靜態(tài)功能分類體系，可能系統(tǒng)性地忽視了mRNA本身發(fā)揮獨立功能的可能性。

細胞間黏附分子1（Intercellular Adhesion Molecule 1，ICAM1）是一種經(jīng)典跨膜蛋白，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及免疫調(diào)控中具有重要作用。既往研究表明，ICAM1 在多種癌癥中與腫瘤侵襲、轉移和免疫逃逸密切相關，但其在不同癌種中既可表現(xiàn)為促腫瘤因子，也可呈現(xiàn)抑腫瘤效應，其功能差異背后的分子機制長期未明。

研究人員在實驗中發(fā)現(xiàn)，利用CRISPR–Cas9技術完全敲除ICAM1蛋白可顯著抑制腫瘤細胞增殖；而通過shRNA下調(diào) ICAM1 mRNA表達，卻反而促進細胞生長。值得注意的是，ICAM1蛋白缺失與 ICAM1 mRNA降低導致了截然相反的腫瘤表型，提示ICAM1 mRNA可能具有獨立于其編碼蛋白之外的生物學功能。進一步的功能實驗直接證實，ICAM1 mRNA本身具有非編碼抑癌作用。

機制研究表明，ICAM1 mRNA可與其順式反義轉錄本ICAM1-AS在細胞核內(nèi)形成穩(wěn)定的內(nèi)源性長雙鏈RNA（dsRNA），并以長度依賴的方式結合具有dsRNA結合能力的轉錄調(diào)控復合物 ILF2/ILF3。該dsRNA 結構充當“分子陷阱”，阻止ILF2/ILF3與染色質(zhì)DNA的相互作用。

當ICAM1 mRNA 或ICAM1-AS被敲低時，ILF2/ILF3更易結合至翻譯起始關鍵因子EIF4E的啟動子區(qū)域，顯著增強其轉錄活性，從而提升細胞整體蛋白合成水平。多項實驗結果表明，ICAM1 mRNA 缺失會導致全局翻譯效率升高，并伴隨c-MYC、CDK2等多種致癌蛋白上調(diào)；相反，維持ICAM1/ICAM1-AS形成的dsRNA結構，可抑制EIF4E介導的翻譯程序，從而限制腫瘤細胞增殖。

在臨床肺癌組織樣本中，研究團隊觀察到ICAM1蛋白普遍高表達，而ICAM1 mRNA 及 ICAM1-AS卻協(xié)同下調(diào)，呈現(xiàn)出顯著的RNA–蛋白表達不一致性。這一現(xiàn)象提示，腫瘤細胞可能通過削弱ICAM1 mRNA的抑癌性非編碼功能，同時保留甚至增強ICAM1蛋白的促腫瘤作用，從而獲得生長優(yōu)勢。此外，ICAM1-AS 的低表達還與ICAM1靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的治療敏感性密切相關。

ICAM1 mRNA以功能性RNA調(diào)控ILF3-EIF4E信號通路模式圖

該研究首次提出并系統(tǒng)闡明了一條“mRNA–反義RNA–轉錄調(diào)控因子－蛋白翻譯”的全新調(diào)控軸，揭示mRNA可通過形成內(nèi)源性雙鏈RNA，直接調(diào)控轉錄因子活性和全局蛋白合成，從而獨立于其編碼蛋白參與腫瘤發(fā)生發(fā)展。研究進一步指出， ICAM1蛋白是癌蛋白，而ICAM1 mRNA則表現(xiàn)為抑癌基因功能，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)癌基因的定義，也提示shRNA/siRNA介導的RNA降解策略并不能簡單等同于蛋白功能缺失。該工作為理解mRNA的非編碼化功能提供了全新范式，并對經(jīng)典中心法則提出了重要補充與拓展。（編輯 劉敏 校對 王倩 編審 程守勤）

論文鏈接： https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)01016-0