Genome Med｜張學(xué)工團隊開發(fā)腫瘤新抗原預(yù)測機器學(xué)習(xí)方法

腫瘤新抗原被認為是癌癥精準免疫治療中具有重要潛力的靶點。在適當條件下，新抗原能夠被免疫系統(tǒng)識別，從而激活特異性免疫細胞，對攜帶該抗原的腫瘤細胞產(chǎn)生選擇性殺傷。近年來，以新抗原為核心的免疫治療策略已逐步進入臨床探索階段，為晚期癌癥患者的治療帶來新希望。然而，新抗原的臨床應(yīng)用價值高度依賴其免疫原性強度，只有能夠有效誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的新抗原，才可能在治療中發(fā)揮實際作用。目前，確定新抗原免疫原性主要依賴免疫測定等實驗方法，但此類實驗成本較高、周期較長，難以支持對大量候選新抗原的系統(tǒng)篩選。因此，在實驗驗證之前，利用計算模型對新抗原免疫原性進行初步預(yù)測，已成為新抗原免疫治療臨床轉(zhuǎn)化流程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

然而，現(xiàn)有新抗原免疫原性預(yù)測方法仍面臨多方面挑戰(zhàn)。首先，在真實臨床場景中，每位患者可檢測到的候選新抗原數(shù)量往往多達成千上萬個，而最終經(jīng)實驗驗證具有免疫原性的通常僅有個位數(shù)，造成訓(xùn)練數(shù)據(jù)中極端嚴重的類別不均衡問題。其次，新抗原免疫原性受多種生物學(xué)因素共同影響，這些特征與免疫原性之間往往呈現(xiàn)高度復(fù)雜的非線性關(guān)系，在陽性樣本極其有限的情況下尤為難以建模。此外，不同患者的個體差異以及不同實驗驗證方法之間陽性檢出率的不一致，也進一步增加了預(yù)測任務(wù)的難度。

針對上述問題，清華大學(xué)張學(xué)工團隊近日在Genome Medicine期刊發(fā)表了題為NeoGuider: neoepitope prediction using advanced feature engineering的研究論文。該研究提出了一種基于“監(jiān)督式特征變換”的機器學(xué)習(xí)框架NeoGuider，用于新抗原免疫原性的精準預(yù)測。其核心思想在于：通過引入監(jiān)督信息對原始特征進行變換，使其更適合后續(xù)的可解釋建模，從而在保持模型簡潔性的同時提升預(yù)測性能。

NeoGuider方法的提出受到經(jīng)典廣義線性模型建模思想的啟發(fā)。以Logistic回歸為代表的二分類模型通常假設(shè)特征與陽性概率之間滿足廣義線性關(guān)系，但在新抗原預(yù)測任務(wù)中，這一假設(shè)往往難以成立。為此，研究團隊引入監(jiān)督式特征變換策略，在特征變換過程中顯式利用陽性樣本信息，針對新抗原預(yù)測中普遍存在的類別不均衡問題進行優(yōu)化，最終構(gòu)建了“監(jiān)督式特征變換 + 廣義線性模型”的組合框架，使模型能夠更有效地捕捉新抗原免疫原性的關(guān)鍵判別規(guī)律。

為系統(tǒng)評估方法的可靠性與泛化能力，研究團隊在多個獨立臨床數(shù)據(jù)集上進行了嚴格測試。評估覆蓋7個臨床隊列、共計113名患者以及635個經(jīng)實驗驗證的免疫原性新抗原，并結(jié)合AUPRC、Top 20免疫原性評分等多種評價指標，以及不同特征集合進行綜合比較。結(jié)果顯示，NeoGuider在主要評測指標和多數(shù)評測設(shè)置下均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，優(yōu)于現(xiàn)有多種新抗原預(yù)測方法，如MuPeXI、DeepHLApan等；在與近百種通用機器學(xué)習(xí)方法的系統(tǒng)對比中，也取得了整體領(lǐng)先的預(yù)測表現(xiàn)。

值得注意的是，NeoGuider具備良好的可解釋性。模型能夠明確追溯每個預(yù)測結(jié)果的主要貢獻特征。這種“白箱式”特性有助于研究人員和臨床醫(yī)生理解模型預(yù)測依據(jù)，從而在新抗原篩選和決策過程中提供更具可解釋性的參考，降低復(fù)雜黑箱模型在臨床應(yīng)用中的不確定性風險。

NeoGuider的數(shù)據(jù)處理流程

總體而言，該研究針對新抗原免疫原性預(yù)測中長期存在的類別不均衡和非線性建模難題，提出了一種具有良好性能和可解釋性的計算框架，為新抗原的高效篩選提供了可靠的工具。目前，NeoGuider的源代碼已在GitHub平臺公開（https://github.com/xuegonglab/neoguider），支持非盈利用途的免費使用，并可適配FASTQ測序數(shù)據(jù)、肽段FASTA文件等多種輸入格式，滿足不同科研和臨床研究場景的需求，為新抗原免疫治療向個體化、精準化發(fā)展提供了重要的計算方法學(xué)支撐。

該論文第一作者為清華大學(xué)自動化系博士生趙霄飛，通訊作者為清華大學(xué)張學(xué)工教授和助理研究員魏磊博士。

論文鏈接：https://doi.org/10.1186/s13073-025-01592-9

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。