Life Metabolism?| 樂穎影/詹麗杏合作揭示腸上皮FPR2有助于維持腸道上皮的穩態和再生

腸道作為哺乳動物消化和吸收營養的核心器官，其上皮細胞每3-5天更新一次，依賴于腸道干細胞（ISCs）的自我更新和分化。ISCs位于隱窩底部，不僅維持生理狀態下的上皮更新，還在損傷后（如化療或放療引起的腸黏膜損傷）驅動再生。然而，腸道的損傷修復機制，尤其是模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）的作用尚未完全闡明。甲酰肽受體2 （Formyl Peptide Receptor 2，FPR2）是一種PRR，可識別細菌肽和宿主肽等多種配體，既往研究多聚焦于其在白細胞中的功能，如宿主防御和炎癥調節。然而，FPR2在腸道上皮細胞（IECs）中的作用仍不明確。前期研究表明，全身性Fpr2敲除小鼠結腸隱窩深度減小，提示FPR2可能參與腸上皮穩態維持【1】，但上皮特異性FPR2是否直接調控ISC行為有待闡明。

近日，中國科學院上海營養與健康研究所樂穎影/詹麗杏合作在Life Metabolism期刊發表題為Intestinal epithelial formyl peptide receptor 2 contributes to intestinal epithelium homeostasis and injury repair by regulating intestinal stem cell and transit-amplifying cell proliferation and differentiation的研究論文，該研究通過基因敲除小鼠模型和類器官實驗，首次闡明G蛋白偶聯受體FPR2通過激活Wnt、Notch和Hippo信號通路，促進腸道干細胞（ISCs）和過渡擴增細胞（TA cells）的增殖與分化，從而維持腸道上皮穩態并加速損傷修復。這一發現為化療或放療引起的腸道損傷提供了潛在治療靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loaf045

研究團隊利用腸道上皮特異性Fpr2敲除（Fpr2VKO）小鼠模型，發現Fpr2缺失顯著破壞腸道穩態：小腸絨毛高度和隱窩深度減少，杯狀細胞（PAS+細胞）、Paneth細胞（LYZ+細胞）和ISC（OLFM4+細胞）數量下降，而細胞凋亡（TUNEL+細胞）未受影響。進一步分析顯示，隱窩中增殖標志物Ki67和BrdU陽性細胞減少（Figure 1），表明FPR2通過調控ISC和TA細胞增殖維持腸上皮結構。類似表型在ISC特異性敲除小鼠（Lgr5-Fpr2KO）中重現，證實了FPR2在ISC中的特異性作用。

為了深入探究機制，研究團隊通過單細胞RNA測序分析了小腸隱窩上皮細胞基因轉錄譜，發現Fpr2缺失導致細胞集群失衡：各類成熟的腸上皮細胞、TA細胞和ISC減少，TA細胞向成熟IEC的分化過程受阻，未成熟細胞（ICs）積累。進一步分析發現，Fpr2缺失阻斷了ISC細胞周期從G1期向S期和G2/M期的進展，使細胞周期停滯在G1期，從而抑制ISC增殖。這些數據揭示了FPR2通過調控細胞周期進展和分化程序，直接影響ISC功能，是ISC增殖和分化的調控因子 。

進一步機制研究表明，FPR2激活通過PKC-ERK信號級聯反應上調與ISC自我更新和分化相關的Wnt、Notch和Hippo通路基因。在類器官模型中，FPR2激動劑MMK-1處理促進了類器官生長和出芽，并顯著上調Wnt通路基因（如Wnt3、Lgr5）、Notch通路基因（如Notch3）和Hippo通路基因（如Tead1）；相反，FPR2拮抗劑WRW4或G/PKC/MEK抑制劑（Gallein、Go6983、PD98059）逆轉了這一效應（Figure 3），表明FPR2-PKC-ERK協同上調ISC增殖和分化基因。此外，細菌肽fMLF通過FPR2依賴的方式模擬了MMK-1的作用，提示腸道微生物群可能參與FPR2介導的腸上皮穩態調節。

在損傷修復模型中，FPR2表現出關鍵的治療潛力。在X射線輻照（IR）或5-氟尿嘧啶（5-FU）處理誘導的腸道損傷模型中，Fpr2VKO小鼠顯示絨毛高度和隱窩深度恢復延遲，ISC再生和TA細胞增殖受損（Figure 4）；而MMK-1給藥顯著提高了IR小鼠存活率，并加速腸上皮再生。這些結果突顯了FPR2在化療或放療相關腸損傷中的保護作用，為其作為治療靶標的臨床轉化提供了實驗依據。

總之，本研究發現腸道上皮細胞中的FPR2是在生理條件下以及在損傷后再生過程中維持腸道上皮細胞穩態的關鍵調節因子。FPR2的激活通過激活Wnt、Notch和Hippo信號通路來促進ISC和TA細胞的增殖與分化。在生理條件下，Wnt和Notch信號通路參與了FPR2介導的干細胞增殖與分化的調節。FPR2通過刺激ISC和TA的增殖與分化，加速輻射和化療引起的腸道上皮損傷后的再生。這些發現不僅深化了對腸道再生的理解，還為化療和放療相關腸損傷提供了新策略，FPR2激動劑有望成為輔助治療工具。

原文鏈接：https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf045/8404411

制版人：十一

參考文獻

[1] Chen K, Liu M, Liu Y, et al. Formylpeptide receptor-2 contributes to colonic epithelial homeostasis, inflammation, and tumorigenesis. J Clin Invest 2013; 123(4):1694-704.

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