偶聯(lián)反應(yīng)，最新Nature Chemistry！

鈷催化硫酯偶聯(lián)新策略——溫和條件下實(shí)現(xiàn)硅氧基卡賓介導(dǎo)的高選擇性合成

長(zhǎng)久以來，化學(xué)家們利用α-氧基金屬卡賓（費(fèi)歇爾卡賓）來合成多種功能分子，但這類關(guān)鍵中間體的傳統(tǒng)制備方法依賴于高活性有機(jī)金屬試劑與有毒的金屬羰基化合物，條件苛刻且存在安全隱患。此外，從羧酸衍生物（如硫酯）出發(fā)，生成金屬?；浜衔锖?，其反應(yīng)路徑常面臨脫碳酰化副反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)，限制了其多樣化反應(yīng)模式的開發(fā)。如何利用穩(wěn)定、易得的原料，在溫和條件下安全、選擇性地實(shí)現(xiàn)類似于安息香縮合（acyloin condensation）的羰基二聚反應(yīng)，并拓展其合成應(yīng)用，一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

近日，斯克里普斯研究所的Ryan Shenvi團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種利用鈷催化實(shí)現(xiàn)硫酯高選擇性異源二聚化的新方法。該策略在溫和的還原條件下，通過將鈷?；浜衔镛D(zhuǎn)化為推測(cè)的鈷硅氧基卡賓中間體，成功實(shí)現(xiàn)了羰基的保留性交叉偶聯(lián)，高產(chǎn)率、高非對(duì)映及異源選擇性地合成了四取代的二硅氧基烯烴。該反應(yīng)避免了競(jìng)爭(zhēng)性脫碳?；a(chǎn)物可進(jìn)一步衍生化為多種功能化片段、雜環(huán)及高價(jià)值烯醇硅醚，為從簡(jiǎn)單羧酸衍生物出發(fā)，利用豐產(chǎn)金屬催化實(shí)現(xiàn)卡賓化學(xué)轉(zhuǎn)化提供了一個(gè)通用平臺(tái)。相關(guān)論文以“Catalytic acyloin-type heterocoupling of thioesters via a putative cobalt siloxycarbene”為題，發(fā)表在Nature Chemistry上，第一作者為L(zhǎng)ingran Kong和Kevin Zong。

圖1 | 研究背景。 硫酯可生成金屬?；浜衔?，但尚未被探索作為?；饘偎猁}/卡賓前體。a，金屬酰基配合物的成熟反應(yīng)性及合成金屬酰酸鹽配合物的一般策略。b，先前關(guān)于硅氧基卡賓二聚化的工作是同源選擇性的且產(chǎn)率較低。c，通過金屬?；浜衔飶牧蝓ブ苯荧@取金屬氧基卡賓的設(shè)想。d，本工作：通過鈷硅氧基卡賓實(shí)現(xiàn)選擇性異源二聚化及多樣化反應(yīng)性。cat.，催化；E，親電試劑。

研究團(tuán)隊(duì)首先從底物和試劑優(yōu)化入手。他們發(fā)現(xiàn)，使用更穩(wěn)定、無臭的3,5-雙(三氟甲基)苯基硫酯，以及用三乙基氯硅烷（TESCl）替代三甲基氯硅烷（TMSCl），能顯著提高反應(yīng)產(chǎn)率并保證產(chǎn)物的穩(wěn)定性。在對(duì)金屬和配體的篩選中，鈷與氮雜環(huán)配體的組合展現(xiàn)出潛力。特別地，使用5,5″-二甲基三聯(lián)吡啶（L4, dmtp）配體時(shí)，硫酯同源二聚反應(yīng)能以高收率和高立體選擇性進(jìn)行（圖2a）。研究還觀察到，改變配體電子性質(zhì)（如使用L7）或增加氯硅烷濃度，能有效抑制鈷?；虚g體的脫碳?；狈磻?yīng)，揭示了反應(yīng)路徑的可調(diào)控性。

為實(shí)現(xiàn)更具挑戰(zhàn)性的硫酯異源交叉二聚，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了廣泛的配體篩選。最終發(fā)現(xiàn)，3,5-二甲基吡唑基聯(lián)吡啶（L7, dmpbp）是優(yōu)化異源選擇性的關(guān)鍵，它能以76%的產(chǎn)率和9:1的E/Z選擇性促進(jìn)芳基與烷基硫酯的交叉偶聯(lián)（圖2b）。通過調(diào)整溫度、濃度和添加劑（如碘化銫），可進(jìn)一步提高反應(yīng)效率。為提升操作便利性，團(tuán)隊(duì)預(yù)先合成了配位鈷絡(luò)合物CoCl?·dmpbp，該催化劑在空氣中穩(wěn)定，使用標(biāo)準(zhǔn)施蘭克技術(shù)即可操作，且不影響反應(yīng)效果。

圖2 | 硫酯同源與異源二聚化的優(yōu)化與趨勢(shì)。 a，配體和硅烷對(duì)同源二聚化反應(yīng)的產(chǎn)率、立體選擇性及路徑選擇性的影響。b，通過配體選擇優(yōu)化異源二聚化反應(yīng)。*反應(yīng)規(guī)模為0.1 mmol。產(chǎn)率和E/Z比通過1H NMR測(cè)定。

為闡明反應(yīng)機(jī)理，研究者設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn)（圖3）。首先，他們排除了通過1,2-二酮中間體進(jìn)行還原/硅基化這一常見路徑的可能性。其次，使用烯丙基二甲基氯硅烷（ADMCS）的實(shí)驗(yàn)表明，硅基化步驟發(fā)生在二聚之前，且分子內(nèi)烯烴捕獲能與分子間二聚競(jìng)爭(zhēng)，這支持了先形成硅氧基卡賓中間體的路徑。此外，該推測(cè)的卡賓中間體還能展現(xiàn)出類似典型硅氧基卡賓的多樣性反應(yīng)活性，如環(huán)丙烷化和烯烴轉(zhuǎn)移反應(yīng)。動(dòng)力學(xué)研究表明，反應(yīng)對(duì)兩種硫酯底物均為零級(jí)，而對(duì)鈷催化劑為一級(jí)，說明底物與鈷中心的結(jié)合是快速的，且反應(yīng)過程中沒有動(dòng)力學(xué)相關(guān)的“脫環(huán)”鈷物種存在。

基于以上證據(jù)，研究者提出了一個(gè)合理的催化循環(huán)（圖3e）：Co(II)催化劑先被還原為Co(I)，隨后對(duì)芳基硫酯進(jìn)行氧化加成形成芳?；鵆o(III)中間體。該中間體可被還原為Co(I)芳酰基物種，后者與氯硅烷反應(yīng)生成關(guān)鍵的鈷硅氧基卡賓中間體。若未被硅烷捕獲，該Co(I)芳酰基物種會(huì)發(fā)生脫碳酰化，生成對(duì)稱酮副產(chǎn)物。在主要路徑中，親核性的鈷硅氧基卡賓選擇性與親電性更強(qiáng)的烷基硫酯反應(yīng)，經(jīng)C-C鍵形成和再次硅基化后，得到異源二聚產(chǎn)物，并再生Co(I)催化劑。

圖3 | 機(jī)理研究與假設(shè)。 a，基于交叉偶聯(lián)E/Z選擇性的證據(jù)，排除二酮中間體路徑。b，通過分子內(nèi)烯烴環(huán)化，證明硅基化步驟與同源二聚化競(jìng)爭(zhēng)。c，進(jìn)一步的分子內(nèi)卡賓類反應(yīng)活性。d，同源二聚化與競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)中起始原料消耗速率的比較。[S]?為初始硫酯濃度，[S]為時(shí)間t時(shí)的硫酯濃度。（i）芳基硫酯1a的同源二聚反應(yīng)。（ii）烷基硫酯4a的同源二聚反應(yīng)。（iii）芳基硫酯12與烷基硫酯4a的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)。e，提出的催化循環(huán)。a NMR產(chǎn)率。

在底物適用性方面（圖4），該催化體系展現(xiàn)了良好的普適性。同源二聚可兼容芳環(huán)上多種取代基、鄰位取代基甚至吡啶衍生物底物。異源二聚則對(duì)烷基硫酯上的酯基、酮羰基、遠(yuǎn)端烯烴、鹵素和呋喃等官能團(tuán)具有出色的耐受性，并能成功應(yīng)用于氨基酸衍生物和天然產(chǎn)物（如糖類）衍生硫酯的偶聯(lián)。對(duì)于共軛硫酯（芳基或烯基硫酯），給電子基團(tuán)通常有利于反應(yīng)。

圖4 | 底物適用范圍。 a，同源二聚化反應(yīng)范圍。反應(yīng)條件：0.1 mmol 硫酯，4當(dāng)量 Mn，2當(dāng)量 TESCl，DMF (0.4 M)，-25°C，除非另有說明。數(shù)據(jù)為NMR產(chǎn)率和E/Z比（括號(hào)內(nèi)為分離產(chǎn)率和E/Z比）。a反應(yīng)在-10°C進(jìn)行。方框標(biāo)出整體轉(zhuǎn)化。b，異源二聚化反應(yīng)范圍。反應(yīng)條件：0.1 mmol 共軛硫酯，0.11 mmol 烷基硫酯，4當(dāng)量 Mn，4當(dāng)量 TESCl 和 3當(dāng)量 CsI，DMF (0.4 M)，-25°C，除非另有說明。數(shù)據(jù)為NMR產(chǎn)率和E/Z比（括號(hào)內(nèi)為分離產(chǎn)率和E/Z比）。方框標(biāo)出每次反應(yīng)所用的偶聯(lián)配對(duì)物。b反應(yīng)使用0.2 mmol 烷基硫酯在-10°C進(jìn)行。c反應(yīng)使用0.15 mmol 烷基硫酯在-10°C進(jìn)行。d反應(yīng)使用0.2 mmol 烷基硫酯在-40°C進(jìn)行。e反應(yīng)使用0.15 mmol 烷基硫酯在-25°C進(jìn)行。對(duì)于分離產(chǎn)率和E/Z比，若可能，使用制備薄層色譜去除了次要非對(duì)映異構(gòu)體。

在合成應(yīng)用拓展上（圖5），所得的二硅氧基烯烴產(chǎn)物可作為多功能合成砌塊。例如，可經(jīng)N-溴代丁二酰亞胺（NBS）處理和酸化高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為1,2-二酮；在氟化銫作用下區(qū)域選擇性地生成羥基酮；或進(jìn)行高立體選擇性的環(huán)丙烷化反應(yīng)。更有趣的是，該二硅氧基烯烴可經(jīng)鋰化-三氟甲磺酰化轉(zhuǎn)化為單一區(qū)域和立體異構(gòu)的乙烯基三氟甲磺酸酯，進(jìn)而通過Negishi偶聯(lián)引入芳基，實(shí)現(xiàn)了對(duì)四取代硅烯醇醚的立體和區(qū)域完全控制。此外，通過省略硅烷試劑，該鈷催化體系還可實(shí)現(xiàn)硫酯與烷基碘化物的交叉親電偶聯(lián)合成不對(duì)稱酮，展示了該反應(yīng)平臺(tái)與交叉親電偶聯(lián)化學(xué)的交叉與融合。

圖5 | 產(chǎn)物衍生化及鈷催化體系在其他交叉親電偶聯(lián)中的應(yīng)用。 a，非對(duì)稱二硅氧基烯烴的一步衍生化。來自芳基硫酯的芳基用藍(lán)色標(biāo)示，烷基用紅色標(biāo)示。b，二硅氧基烯烴作為交叉偶聯(lián)前體。(4-甲氧基)苯基被高亮以闡明從5aj到19的轉(zhuǎn)化。c，鈷催化烷基碘化物交叉偶聯(lián)從硫酯合成酮。

這項(xiàng)研究成功發(fā)展了一種基于豐產(chǎn)金屬鈷的催化策略，利用穩(wěn)定易得的硫酯為原料，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)了通過推測(cè)的鈷硅氧基卡賓中間體進(jìn)行的高選擇性異源偶聯(lián)。該工作不僅避免了傳統(tǒng)方法對(duì)重氮試劑、自燃試劑、貴金屬和有毒金屬羰基化合物的依賴，還通過機(jī)理研究揭示了該中間體兼具親核特性和多樣反應(yīng)模式的獨(dú)特性質(zhì)。其反應(yīng)條件與交叉親電偶聯(lián)的兼容性、顯著的配體效應(yīng)、試劑的穩(wěn)定性及操作簡(jiǎn)便性，預(yù)示著這一卡賓體中間體平臺(tái)有望獲得廣泛應(yīng)用。這項(xiàng)研究為實(shí)現(xiàn)基于可持續(xù)豐產(chǎn)金屬催化的卡賓化學(xué)開辟了新的機(jī)遇。