Cancer Cell?|?李磊/馬堅/高楊揭示DNA損傷與腫瘤免疫應答新聯系，破解放療聯合免疫治療耐受難題

免疫檢查點阻斷（ICB）療法深刻改變了多種腫瘤的治療格局，但在前列腺癌等典型“免疫冷腫瘤”中，其臨床響應率仍不足5%。理論上，放療可通過誘導DNA損傷，促使胞質DNA積累并激活cGAS–STING通路，從而增強抗腫瘤免疫應答。然而，多項前列腺癌臨床試驗顯示，放療聯合免疫治療的療效并不理想，提示“DNA損傷如何轉化為有效免疫應答”這一關鍵環節仍存在重要機制盲區。

2026年1月8日，西安交通大學第一附屬醫院李磊/馬堅/高楊在 Cancer Cell 上發表了題為Ubiquitination-directed cytosolic DNA degradation governs cGAS-STING-mediated immune response to DNA damage的研究論文。該研究系統揭示了蛋白泛素化調控網絡在DNA損傷–免疫應答軸中的關鍵作用，發現腫瘤細胞通過調控胞質DNA外切酶TREX1的穩定性，主動削弱放療誘導的先天免疫激活，為放療聯合免疫治療耐藥提供了新的分子機制解釋，并提出靶向USP7作為潛在的治療增效策略。

臨床樣本中高TMB卻低免疫浸潤的“悖論”現象

腫瘤突變負荷（TMB）通常被認為與免疫治療療效正相關。然而，研究團隊在分析TCGA泛癌種數據及臨床樣本時發現，在前列腺癌和子宮內膜癌中，雖然同源重組修復（HR）基因突變普遍伴隨高TMB和高免疫細胞浸潤，但SPOP基因突變患者卻呈現出“TMB升高而CD8? T細胞浸潤顯著降低”的反常現象。這一“悖論”提示，SPOP突變可能在DNA損傷向免疫激活信號傳遞過程中發揮了關鍵的抑制作用。

胞質DNA豐富是DNA損傷激活先天免疫的決定性因素

機制研究表明，腫瘤相關的SPOP突變顯著加快了DNA損傷后胞質雙鏈DNA（dsDNA）的清除速度，導致cGAS–STING通路無法被有效激活。其分子基礎在于：在正常情況下，E3泛素連接酶SPOP可特異性識別并泛素化降解胞質DNA外切酶TREX1，從而限制TREX1水平，允許胞質DNA積累并觸發免疫信號；而在SPOP突變腫瘤中，這一降解過程受阻，TREX1異常穩定，加速了放療誘導胞質dsDNA的降解。值得注意的是，即便在SPOP未突變的患者中，USP7的高表達同樣可通過去泛素化作用穩定TREX1，達到與SPOP突變類似的免疫抑制效果。這一發現揭示了SPOP–USP7–TREX1軸在調控胞質DNA穩態和先天免疫激活中的核心作用。

靶向USP7可顯著增強放射免疫治療效果

在臨床相關性分析中，研究團隊對宮頸癌患者隊列進行檢測發現，USP7高表達與TREX1蛋白水平顯著正相關，并伴隨放化療后cGAS–STING信號激活不足、免疫細胞浸潤降低、治療反應不佳及預后不良。在多種前列腺癌小鼠模型中，研究者進一步證實，小分子USP7抑制劑能夠降低TREX1水平，恢復放療誘導的胞質DNA積累和cGAS–STING信號激活，從而顯著增強放療聯合免疫治療的抗腫瘤效果。

總結

該研究揭示了腫瘤細胞通過調控胞質dsDNA豐度主動“鈍化”DNA損傷免疫信號的新機制，闡明了SPOP突變和USP7過表達如何通過穩定TREX1抑制cGAS–STING通路，為部分腫瘤中放療聯合免疫治療失效提供了重要解釋。同時，研究提出靶向USP7作為放射免疫治療增效策略的潛在可行性。

西安交大一附院李磊教授，馬堅教授，高楊教授為本文的共同通訊作者。西安交大一附院李蕾博士，葉琦博士和馬瑾璐教授為本文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.013

制版人： 十一

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