上海
免疫治療正在重塑腫瘤治療格局，但一個核心問題始終懸而未決：
究竟是哪一群 T 細胞，真正決定了患者是否能從 PD-1 治療中獲益？
長期以來，PD-L1 表達、腫瘤突變負荷（TMB）、IFN-γ signature 等指標被廣泛用于療效預測，但它們更多是“環境信號”或“替代指標” ， 而非真正執行腫瘤清除任務的免疫細胞本身。
2026 年 1 月 12 日，賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）Alexander C. Huang團隊 （ 第一作者為 王冠寧 和Daniel Yoon ） 在Cancer Cell發表研究論文 ：Antigen-specific profiling identifies T-bet?melanoma-specific CD8?T cells associated with response to neoadjuvant PD-1 blockade，首次在前瞻性臨床試驗中，直接“點名”了決定 PD-1 療效的關鍵 CD8?T 細胞群體，并為免疫治療精準預測提供了一把真正的“金鑰匙”。
抗原特異性，而非“泛 CD8 ? ”—— 真正決定療效的免疫單元
腫瘤組織中 CD8 ? T 細胞高度異質。 不是所有 CD8 ? T 細胞都在“戰斗”，更不是所有都在“打腫瘤”。在一項III 期黑色素瘤新輔助 PD-1（nivolumab）臨床試驗（NCT04013854） 中，研究團隊創新性地引入 組合式四聚體（combinatorial tetramer）技術 ， 首次在真實臨床試驗中，系統追蹤黑色素瘤抗原特異性的 CD8 ? T 細胞 ，并在 外周血、腫瘤及腫瘤引流淋巴結 三大關鍵免疫空間中進行整體解析。
研究結果顯示：抗原特異性免疫監測在前瞻性臨床試驗中是可行的，并且能夠精準捕捉傳統“泛免疫分析”完全忽略的“關鍵少數”T 細胞群體。
T-bet ? 中間耗竭 CD8 ? T 細胞，是 PD-1 治療成功的“主力軍”
研究人員對 79 項免疫參數 進行系統分析，并結合機器學習模型，發現：腫瘤中 T-bet ? 的黑色素瘤特異性 CD8 ? T 細胞，是與病理緩解（pathologic response）最強相關的免疫特征。
這些細胞并非完全功能衰竭，而是處于一種“中間耗竭（Intermediate exhausted, IntEX）”狀態，其核心特征包括：高表達轉錄因子 T-bet；仍保留增殖與效應潛能；尚未進入 CD39 ? 終末耗竭（Terminal exhaustion）軌道。
更具臨床沖擊力的是：當腫瘤中 T-bet ? 抗原特異性 CD8 ? T 細胞比例 ≥11.8% 時，患者實現病理緩解的概率接近 100%。這意味著， PD-1 治療的成功，并不取決于 CD8 ? T 細胞“多不多”，而取決于“是哪一類 CD8 ? T 細胞在場”。
淋巴結：免疫命運真正分叉的“起跑線”
一個重要但長期被忽視的問題是： PD-1 治療的結局，究竟是在腫瘤中決定的，還是更早就已經注定？
研究人員在 未受累的腫瘤引流淋巴結 中發現了答案 ：應答者 的黑色素瘤特異性 CD8 ? T 細胞富集 T-bet ? 、TCF-1 ? 的前體耗（Progenitor exhausted,ProgEX）狀態；非應答者 的同類細胞更早進入 CD39 ? 終末耗竭軌道。
淋巴結中的“早期分化選擇”，決定了這些 T 細胞進入腫瘤后，是被 PD-1 阻斷重新激活，還是不可逆地走向功能衰竭。
沒有抗原，就沒有免疫治療的持續應答
在對患者進行 長期縱向隨訪 后，研究進一步發現：腫瘤切除后 ，即便患者繼續接受 PD-1 或 PD-1 + CTLA-4 治療 外周血中的黑色素瘤特異性 CD8 ? T 細胞不再出現顯著擴增。
但更具臨床價值的是，研究人員進一步觀察到：外周血中黑色素瘤特異性 CD8 ? T 細胞的動態變化，可提前約 6 個月預測患者腫瘤復發的發生。這意味著， 抗原特異性 T 細胞不僅是療效的“回顧性解釋工具”，更是一種具有前瞻預測能力的、可實時監測的免疫生物標志物。
這一結果清楚地表明：持續存在的腫瘤抗原，是維持免疫檢查點治療效應的必要條件 ， 而一旦抗原負荷下降或免疫反應衰減，其“預警信號”會首先體現在血液中的抗原特異性 CD8 ? T 細胞上。
總之， 這項研究 首次在前瞻性臨床試驗中 ，系統建立了“抗原特異性—組織定位—分化狀態—臨床結局”之間的完整邏輯框架：
1. 抗原特異性 CD8 ? T 細胞，才是免疫治療的真正執行者 。
2. T-bet ? 中間耗竭狀態，是 PD-1 治療可逆、有效的關鍵 。
3. 淋巴結是免疫命運分叉的起點 。
4. 外周血抗原特異性 CD8 ? T 細胞，可提前 6 個月預測腫瘤復發 。
5. 腫瘤抗原持續存在，是維持免疫治療效應的核心前提 。
這項工作不僅為免疫治療療效預測提供了更精準的生物標志物，也為下一代“免疫分層 + 個體化治療策略”奠定了堅實的機制基礎。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.004
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00538-0
制版人： 十一
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