上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
干擾素基因刺激基因（STING）是一種 2'3'-環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）受體，可激活 I 型干擾素應(yīng)答，從而抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生。然而，STING 激動(dòng)劑在臨床中表現(xiàn)出的抗腫瘤療效有限。
2025 年 1 月 12 日，武漢大學(xué)鐘波教授團(tuán)隊(duì)、林丹丹教授團(tuán)隊(duì)合作（張志東博士為論文第一作者），在 Cell 子刊Developmental Cell上發(fā)表了題為：MITA/STING-driven CD38 induction in Siglec-Flow macrophages promotes regulatory T cell survival and non-small cell lung cancer progression 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，在
KRAS突變驅(qū)動(dòng)的 原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌中，巨噬細(xì)胞內(nèi)的 STING-CD38 信號(hào)軸通過(guò) 耗竭腫瘤微環(huán)境內(nèi)的NAD，促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的存活，塑造免疫抑制狀態(tài)， 最終 促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn) 為 STING 激動(dòng)劑在臨床中療效受限提供了一種機(jī)制層面的解釋 。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在
KRasG12D 自發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞中的 STING 能促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）存活，并加速 NSCLC 進(jìn)展。
進(jìn)一步機(jī)制研究表明，STING 介導(dǎo)的 NF-κB 激活會(huì)上調(diào) Siglec-Flow 巨噬細(xì)胞中的 CD38，進(jìn)而水解腫瘤微環(huán)境（TME）中的細(xì)胞外煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）。
通過(guò)基因敲除 STING 或 CD38，或采用 CD38 抑制劑處理，均可恢復(fù) NAD+ 水平，通過(guò) ART2-P2RX7 信號(hào)軸誘導(dǎo) Treg 細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)抗腫瘤 CD8+ T 細(xì)胞應(yīng)答。重要的是，CD38 抑制劑還能夠提高低劑量抗 CTLA4 療法的抗癌效果。
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)揭示了巨噬細(xì)胞中此前未被表征的 cGAMP-STING-CD38 信號(hào)軸通過(guò)維持 Treg 細(xì)胞存活來(lái)促進(jìn) NSCLC 進(jìn)展的機(jī)制，為免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）耐藥性癌癥提供了潛在治療策略。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
巨噬細(xì)胞中的 STING 促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展；
Siglec-Flow 巨噬細(xì)胞中的 STING-NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo) CD38 耗竭 NAD；
STING 或 CD38 的缺失通過(guò) ART2 使 NAD 恢復(fù)從而誘導(dǎo) Treg 細(xì)胞凋亡；
抑制 CD38 可使非小細(xì)胞肺癌小鼠對(duì)抗 CTLA4 治療更敏感。
論文鏈接：
https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(25)00768-3
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