Nat Med | 口服LXR反向激動劑藥物Ⅰ期臨床結果公布

眾所周知，高甘油三酯血癥會顯著增加心血管疾病、中風和胰腺炎的風險。為預防相關風險，通常建議人們通過調整飲食、加強運動和減輕體重來控制病情；對于情況特別嚴重的患者，則需借助藥物治療。

肝臟X受體（LXR）通路能夠調節多個參與脂質生成與代謝的基因表達，進而影響體內脂質水平。當該通路被激活時，常會導致血液中甘油三酯和膽固醇含量升高。理論上，通過藥物抑制LXR通路有望治療高甘油三酯血癥及其并發癥，但系統性抑制該通路會干擾反向膽固醇轉運過程，反而引起血脂升高，并進一步增加心血管疾病風險。因此，全面阻斷LXR通路可能弊大于利。這一矛盾也成為制約該領域發展的關鍵問題，至今尚未在臨床轉化方面取得突破性進展。

2026年1月16日，EPFL的Johan Auwerx與OrsoBio的Mani Subramanian帶領的團隊（第一作者為Xiaoxu Li）在Nature Medicine上發表了文章An oral, liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial，研發了一種口服化合物TLC-2716。該藥物可特異性抑制肝臟和腸道中的LXR通路活性，在不影響膽固醇逆向轉運的前提下，有效降低血液甘油三酯水平。

基于UK Biobank的GWAS分析，研究人員發現LXRα上的特定遺傳突變與多項血液脂質標志物相關；進一步通過孟德爾隨機化驗證了LXRα與代謝紊亂之間的因果關系：LXRα表達越高，血液甘油三酯水平也相應上升。

在高脂飲食誘導的代謝紊亂嚙齒動物模型中，TLC-2716及其相關化合物顯著降低了血液中的甘油三酯和膽固醇含量，并減輕了肝臟脂肪堆積。在人類肝臟類器官實驗中也觀察到一致趨勢：脂質積累減少，炎癥與纖維化程度均有所下降。

經過毒理學檢測，TLC-2716已成功進入臨床試驗階段，成為首個進入臨床測試的LXR反向激動劑藥物。在一項針對健康人群開展的隨機、安慰劑對照Ⅰ期臨床試驗中，該藥物不僅表現出良好的安全性和耐受性，還顯示出明確的治療效果：接受較高劑量TLC-2716的參與者，其甘油三酯及殘粒膽固醇水平均顯著下降。在最高劑量（12毫克）組中，甘油三酯最大降幅達38.5%，餐后殘粒膽固醇降幅更高達61%。值得說明的是，受試者的基線血脂水平相對正常，且未使用其他降脂藥物。

此外，該治療還降低了ApoC3和ANGPTL3的水平——這兩種蛋白質通常會延緩甘油三酯的清除。與此同時，研究中未檢測到血細胞內膽固醇逆轉運相關標志基因ABCA1和ABCG1的表達下降，進一步證實該化合物并未干擾膽固醇逆向轉運通路。

基于 Ⅰ 期臨床研究的積極結果，目前針對高甘油三酯血癥及代謝功能障礙相關脂肪性肝病患者的 Ⅱ 期臨床試驗正在進行中。雖然未來仍需更大規模試驗加以驗證，但該研究已首次在人體中實現了概念驗證。

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04169-6

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