【JOC】HFIP又立功了！無催化劑條件下合成硫醚！

前幾天小編剛介紹了一篇HFIP助力硝化反應的文獻，現在再介紹一個新應用。

脫水反應通常需額外催化劑（主要為布朗斯特酸或路易斯酸），因羥基的離去基團能力較弱，且常需高溫輔助。近年來，大量研究探索了六氟異丙醇（HFIP） 對各類反應路徑的影響。HFIP的酸性顯著強于常見醇類（pKa<≈9.3，而乙醇pKa≈16），兼具強氫鍵形成能力及穩定帶電荷過渡態的特性。基于此， Martyna Markwitz等人 提出假設：以HFIP為唯一溶劑時，脫水反應無需外加強酸即可自發進行，并將此用于合成硫醚。【

J. Org. Chem.

本研究開發了一種基于六氟異丙醇（HFIP）的無催化脫水策略，實現富電子仲芐醇與硫醇的高效硫醚化（最高99%收率），并拓展至烯丙基硅烷、活化芳烴、吲哚等親核試劑，合成14種新型三取代甲烷類化合物。

方法開發與優化

模型反應：1-(4-甲氧基苯基)乙醇（1a） 與苯硫酚（2a）反應制備硫醚3a。最佳反應溫度80°C，60°C時反應完全停止。反應在空氣或氬氣中反應無顯著差異。替代溶劑乙腈/硝基甲烷等或 無溶劑條件 ，副產物 （如二苯硫醚） 顯著增多。HFIP通過氫鍵穩定碳正離子（非單純酸性）驅動反應。使用全新玻璃器皿避免金屬污染。

最優條件：1a (1.0 equiv., 1 mmol, 0.152 g), 2a (1.0 equiv., 1 mmol, 0.11 g), 溶劑HFIP (1 mL), 空氣中反應, 80 °C, 20 h， 收率99%（無副產物）。

底物普適性

硫醇范圍：芳香硫醇，含供/吸電子基（3a-3k）, 收率76-99%，3a首次無催化合成；雜芳硫醇，2-巰基惡唑和噻唑（3l,3m），收率98，99%；脂肪硫醇（3n-3t），93-99%。

醇范圍：無取代或富電子仲芐醇（4a-4e）順利反應，收率57-99%。空間位阻醇，二苯甲醇（4f, 51%）和苯甲醇（4g, 57%）得到中等收率結果。但是，缺電子芐醇（氯/溴/三氟甲基取代），吡啶衍生物及伯芐醇等底物不反應或收率很低。

其他親核試劑：烯丙基硅烷6a-6c，收率90-98%，硝基甲烷中不反應；活化芳烴6d,6e，收率95%和99%，收率優于釩催化法（89%）；吲哚6f和6g，收率95%和96%

反應機理

路徑證實：α-環丙基芐醇制備4b（收率98%），無開環副產物，排除自由基路徑。

HFIP作用本質：炔丙醇作為親核試劑進行反應可以高收率制備得到醚， 反應中形成了穩定的碳正離子。硝基甲烷中烯丙基化不反應，HFIP通過氫鍵穩定離子對。

缺電子底物活化： 單純加入分子篩脫水并不能提高缺電子底物的轉化率， 添加TFA使缺電子醇4h收率從低于1%提高到98%。

反應機理： 反應通過 SN1路徑 形成 碳正離子中間體 ，而HFIP的存在為碳正離子物種提供了 協同穩定作用，HFIP通過氫鍵穩定碳正離子（非酸性）驅動脫水，顛覆傳統催化認知 。

本研究開發了一種經濟、高效的無催化策略，在HFIP中實現富電子仲芐醇與多樣化親核試劑（硫醇/烯丙基硅烷/芳烴/吲哚）的脫水反應，高效合成硫醚及三取代甲烷類化合物（含14種新結構）。該方法無需金屬催化劑，多數產物通過蒸發溶劑即可分離，凸顯HFIP作為多功能反應介質在簡化合成工藝中的價值。

參考資料：Functionalization of Electron-Rich Secondary Benzyl Alcohols in HFIP: From Thioethers to Trisubstituted Methanes；Martyna Markwitz, Klaudiusz Labrzycki, Kacper ?yczek, and Krzysztof Kucin?ski；

J. Org. Chem.

HFIP相關文章