Aging Cell丨鞠振宇/伍姝/顧容赫團隊揭示PRKN介導METTL3經泛素-蛋白酶體降解驅動細胞衰老的機制

細胞衰老（ cellular senescence ）是組織老化、器官功能退化及多種慢性疾病發生的核心驅動力。衰老過程中 伴隨 顯著的表觀遺傳、代謝和端粒結構變化，但其關鍵的觸發因子及分子調控網絡 尚未 完全闡明。 m ? A RNA 甲基化作為真核細胞最重要的可逆性表觀轉錄修飾，對細胞增殖、應激 響應 、 代謝 平衡與衰老進程 具有深刻影響。 METTL3 作為 m ? A 核心甲基轉移酶 ，其蛋白水平在多種衰老 細胞及 組織中 顯著下調【1-4】， 然而該現象的具體分子機制及其是否直接驅動端粒損傷與衰老表型仍缺乏直接證據。

近 日 ，暨南大學鞠振宇與伍姝團隊聯合廣西醫科大學 第五附屬醫院顧容赫團隊在Aging Cell發表題為PRKN-mediated ubiquitin–proteasomedegradation of METTL3 promotes cellular senescence的研究 論文 。該研究揭示E3泛素連接酶PRKN介導的METTL3泛素化降解在加速端粒功能障礙中的重要作用，進而闡釋了一個此前從未被認識的“衰老加速軸”。

該 研究 首先 利用 復制性衰老與輻 照 誘導衰老模型 ，發現 METTL3 蛋白水平顯著下 調 而 mRNA 表達 維持 不變，同時全局 m ? A 修飾 水平 顯著 下調 ，提示 METTL3 在衰老過程中受到轉錄后調控。 進一步實驗 證實 METTL3 在衰老細胞中 降解速率 加快， 且 該過程可被蛋白酶體抑制劑 MG132 特異性阻斷，表明泛素 - 蛋白酶體途徑直接介導其降解。

通過 E3 泛素 連接 酶 篩選與功能驗證 ，研究團隊 發現 PRKN 在衰老 細胞 中顯著上調 。生化 實驗證實 PRKN 直接 結合 METTL3 并 催化 其泛素化修飾 。 利用不同泛素鏈突變體證明 PRKN 主要介導 K48 連接的多聚泛素化（典型降解信號）靶向 METTL3 ， PRKN 敲低則有效恢復 METTL3 蛋白水平。

質譜分析與位點突變 實驗顯示， METTL3 的第 164 位賴氨酸（ K164 ）是 PRKN 泛素化的關鍵靶點 。 將 該位點被突變為精氨酸（ K164R ）后， METTL3 抵抗 PRKN 介導的泛素化與降解 ， 在細胞內表現出顯著增強的穩定性 。功能 上 ， K164R 突變體完全阻斷 PRKN 過表達誘導的衰老加速效應。

值得注意的是， METTL3 缺失 導致 端粒功能障礙灶（ TIFs ） 顯著增加 ，但端粒長度 不變 。 機制研究表明 METTL3 缺失特異性降低端粒保護蛋白 TRF2/POT1 的蛋白豐度（ mRNA 水平未受影響），引發端粒保護功能喪失及 DNA 損傷信號激活，最終驅動 p16/p21 依賴性衰老。 通過抑制 PRKN 或表達 METTL3-K164R 均可恢復 TRF2/POT1 蛋白水平 并減少 TIFs ， 證實該通路的因果關聯。 此外， 研究團隊 還 觀察到 PRKN 在自然衰老小鼠和 特發性肺纖維化（ IPF ） 模型中 表達 上調，提示 該 機制在組織老化中的普適性 及 臨床轉化潛力。

綜上所述，這項 研究 工作 提出了一個全新的衰老工作模型：在衰老過程中， PRKN 表達上調并選擇性 介導 METTL3 K164 位 點 泛素化， 經蛋白酶體降解導致 m?A 水平下降，進而 導致 端粒保護蛋白 TRF2/POT1 豐度下調 ，最終通過端粒功能障礙激活細胞衰老程序。 該發現不僅 闡明 了 METTL3 在衰老細胞中 表達下調 的機制， 首次串聯 " 泛素化 - 表觀轉錄 - 端粒穩態 " 三大通路， 為理解衰老的分子邏輯提供了新的理論框架。更加重要的是， METTL3 的 K164 位點以及 PRKN–METTL3 相互作用界面均具備可成藥性， 這 為未來開發延緩衰老或治療衰老相關疾?。ㄈ绶卫w維化 等 ）的靶向策略提供了新方向。

本研究由暨南大學鞠振宇、伍姝團隊與廣西醫科大學第五附屬醫院顧容赫團隊合作完成，共同第一作者包括陳麗萍、張燦峰、葛遠龍。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70347

制版人：十一

參考文獻

1. Jing, H., et al., METTL3 governs thymocyte development and thymic involution by regulating ferroptosis.Nat Aging, 2024. 4 (12): p. 1813-1827.

2. Wang, Y., et al., METTL3-mediated m6A modification increases Hspa1a stability to inhibit osteoblast aging.Cell Death Discov, 2024. 10 (1): p. 155.

3. Wu, Z., et al., m(6)A epitranscriptomic regulation of tissue homeostasis during primate aging.Nat Aging, 2023. 3 (6): p. 705-721.

4. Wu, Z., et al., METTL3 counteracts premature aging via m6A-dependent stabilization of MIS12 mRNA.Nucleic Acids Res, 2020. 48 (19): p. 11083-11096.

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