Sci Adv?| 張寧/舒紹坤團隊揭示BAP1介導的表觀遺傳重塑機制，鑒定肝癌CDK4/6抑制劑的合成致死新靶點

原發性肝癌（主要包括肝細胞癌 HCC 和肝內膽管癌 ICC ）因其高 度 異質性和 強 侵襲性，一直是臨床治療的難 題 。 盡管近年來靶向治療取得了 一定 進展，但整體客觀緩解率和療效持久性仍不理想 。基因組學研究顯示 ，約 70% 的肝癌患者存在細胞周期相關基因異常（如 CDKN2A 缺失、 CCND1 擴增等）， 從而驅動細胞周期持續過度激活。 靶向 細胞周期 關鍵調控蛋白的 CDK4/6 抑制劑 已在乳腺癌中 取得 了明確的臨床獲益，并在包括肝癌在內的多種實體瘤研究中顯示出 了 潛在應用價值 。然而， 既往臨床前與臨床證據表明， 腫瘤細胞能 通過復雜的適應性機制迅速產生耐藥 性 ， 從而顯著削弱 了 單藥治療效果。 因此， 系統闡明 CDK4/6 抑制劑耐 藥機制，并篩選能夠產生 “ 合成致死 ” 效應的協同靶點，是推動肝癌精準治療進一步發展的關鍵科學問題之一。

近日，北京大學第一醫院 張寧 教授 和 北京大學 國際癌癥研究院 舒紹坤 研究員團隊 合作 ， 于 Science Advances 雜志在線發表了 題為

Genome-wide screenings identify BAP1 as a synthetic-lethality target with CDK4/6 inhibitors

為了系統性尋找 CDK4/6 抑制劑的增效靶點， 研究團隊 采 用全基因組 CRISPR-Cas9 文庫 高通量篩選技術，成功鑒定出 CDK4/6 抑制劑的關鍵合成致死靶點 — 表觀遺傳調節因子 BAP1 （ BRCA1-associated protein 1 ）。 BAP1 是多梳抑制去泛素化復合物（ PR-DUB ）的核心催化亞基，主要 介導組蛋白 H2A 在賴氨酸 119 位點的去泛素化修飾（ H2AK119ub ）。 篩選 結果 表明 ，在不同遺傳背景（ CDKN2A 缺失與野生型）的肝癌細胞中， BAP1 基因 敲除 均能顯著增強 腫瘤 細胞對 CDK4/6 抑制劑的敏感性。這一發現提示， BAP1 可能是調控腫瘤細胞對細胞周期抑制劑 響應 的關鍵 分 子 。

為 探究 BAP1 介 導耐藥的具體機制，研究團隊整合 RNA-seq （轉錄組）、 ATAC-seq （染色質開放性）、 CUT&Tag （組蛋白修飾及轉錄因子結合）以及蛋白質組等多組學數據 發現， 在 CDK4/6 抑制劑的持續壓力下， 腫瘤 細胞 可 通過表觀遺傳 重編程 進入類似干細胞的狀態（ Stem-cell-like state ），獲得更強的可塑性和生存 優勢 。 而 BAP1 正是這一 轉變 的 “ 總開關 ” 。 作為去泛素化酶， BAP1 結合 于 關鍵癌基因 TCF4 的啟動子區域 并去除其抑制性標記 (H2AK119ub) ， 激活 TCF4 表達 ； 活化的 TCF4 繼而 驅動 促干細胞化的 WNT 和上皮 - 間質轉化（ EMT ） 轉錄 程序， 賦予腫瘤細胞耐藥性 。反之， 抑制 BAP1 可維持 TCF4 啟動子的 泛素化 修飾 ， 下調 TCF4 表達 ，迫使腫瘤細胞退出 “ 干性 ” 狀態， 恢復 對 CDK4/6 抑制劑 的 敏感 性 。

為 進一步 探究 CDK4/6 抑制劑 在基因組層面的直接作用， 研究人員 采用 小分子藥物探針測序技術（ C hem -map ） 繪 制了 “ CDK4/6 抑制劑 - 染色質 ” 原位作用 圖譜 。 通過合成生物素 標記探針 （ Palbociclib-biotin ）， 成功 捕獲并 可視化 了其在 活細胞染色質上 的特異性 結合位點。 結果 顯示 ， CDK4/6 抑制劑可直接結合染色質特定區域， 發揮 獨立于激酶抑制之外的轉錄調控功能 。 更 重要 的是， 其 基因組結合位點與 BAP1 結合區域 ， 尤其 是 TCF4 等關鍵耐藥區域 ， 存在 高度 的空間重疊。 直接證實了 “ 藥物 - 染色質 -BAP1” 三者 復合物 的緊密物理互作， 為 闡明 BAP1 介 導的耐藥機制提供了 直 觀 的分子證據。

為了驗證這一發現的臨床轉化潛力，研究團隊在多種臨床前模型中進行了測試。 在小鼠移植瘤（ CDX ） 和 患者來源類器官（ PDOs ）模型中， BAP1 抑制與 CDK4/6 抑制劑聯用 均 呈現 顯著 的協同殺傷活性 。 此外，研究者還評估了 BAP1 作為臨床生物標志物的 潛力 。 基于 對 110 例肝癌患者組織芯片分析 顯示 ， BAP1 低表達與患者的 更 好預后顯著正相關。 值得注意的是， 研究發現 BAP1 作為生物標志物 可能 具有更廣泛的跨癌種應用價值 ， 在 66 例接受 CDK4/6 抑制劑治療的乳腺癌患者回顧性隊列 研究中 發現 ， BAP1 低表達與更高的治療應答率直接相關 。 泛癌種生存分析 也 進一步提示， CDK4 與 BAP1 的 共同低表達 在多種癌癥類型中 均與良好 預后相關 。 這一系列結果表明 ， 基于 BAP1 表達 有望 實現患者分層 ， 精準識別對 CDK4/6 抑制治療響應更佳的患者。 無論是對于原發性肝癌的潛在治療，還是優化現有乳腺癌的用藥策略，基于 BAP1 的分層機制都為未來的個體化精準醫療提供了重要支持。

這項研究 首 次 揭示了腫瘤細胞通過非遺傳機制逃逸細胞周期抑制的新途徑 ，也為克服 肝癌 的臨床耐藥提供了極具前景的聯合治療策略 ， 即通過 “ 表觀遺傳藥物 + 細胞周期靶向藥物 ” 的雙重打擊，靶向靜止期及耐藥的 腫瘤 細胞，實現更精準的治療。

北京大學第一醫院張寧教授，北京大學 國際癌癥研究院 舒紹坤 研究員 為本文的共同通訊作者。北京大學第一醫院 腫瘤轉化研究中心 馮梅博士 后 、天津醫科大學腫瘤醫院劉紅教授、鄭州大學附屬腫瘤醫院鄭璐 主治醫師 及天津醫科大學腫瘤醫院劉洋 副 教授 是本文的共同第一作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb4348

制版人： 十一

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