Nat?Immunol?|?抗原反應性定義了腫瘤中的組織駐留記憶性和耗竭性T細胞

撰文|一只魚

T細胞介導的腫瘤控制是癌癥免疫療法的核心要素， 組織駐留記憶T細胞 （TRM細胞 ）與 耗竭性T細胞 （TEX細胞 ）是 其中至關重要 的兩個亞群 ， CD8 ? TRM細胞是一類非循環的記憶T細胞群體，廣泛分布于所有器官中。經典的TRM細胞在感染或炎癥消退后形成，能夠提供快速、局部的免疫保護。相比之下，CD8 ? TEX細胞則形成于慢性感染和癌癥環境中，由持續性抗原識別和炎癥驅動。T細胞耗竭表現為增殖與功能的喪失，盡管免疫檢查點阻斷療法能暫時重振TEX細胞功能，但其長期命運大多難以改變。 這些功能嚴重受損的 TEX同樣會駐留于腫瘤內部，可能通過 使用與 TRM 類似的 轉錄程序來 駐留在腫瘤中。 由于許多研究依賴遺傳特征來鑒定T細胞亞型，TRM與TEX細胞在轉錄層面的相似性導致兩者常被混為一談，但它們在腫瘤中的準確鑒定及其對癌癥控制的具體作用仍不明確。

近日，來自 墨爾本大學的 Laura K. Ma ckay 研究團隊 在 Nature Immunology 上 發表題為 Age-dependent Zap70 expression in thymocytes regulates selection of the neonatal regulatory T cell repertoire 的 文章， 系統解析了人類多種癌癥中的TRM與TEX細胞，明確了能夠區分這兩類細胞群的標志物和基因特征譜，從而實現了對其功能的清晰界定。盡管TRM細胞具有更優越的功能，并與腫瘤切除后的長期生存相關，但它 并不響應 免疫檢查點阻斷療法。腫瘤相關TEX與TRM細胞在克隆構成上截然不同 ， TRM細胞主要由不識別腫瘤抗原的旁觀者細胞，以及與同源抗原隔離的腫瘤特異性細胞組成。當腫瘤內TRM細胞遭遇持續的抗原刺激時，會被迫轉向耗竭命運，表明腫瘤微環境中是否存在持續的抗原暴露，是區分腫瘤相關TEX與TRM細胞的關鍵所在 。

TRM基因特征的核心 是 一套抑制T細胞遷移的轉錄程序 ， 然而TEX同樣會停止遷移并駐留于腫瘤中 ，因此研究人員 推測TEX細胞可能利用與TRM細胞相似的轉錄程序抑制遷移 。他們發現 來自急性病毒感染模型（如淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒 LCMV 與單純皰疹病毒 HSV ）的TRM轉錄譜與慢性LCMV感染來源的TEX轉錄譜 確實 具有顯著相關性 ，并且 TRM基因特征在慢性感染期的終末 TEX 中富集程度最高 。 在小鼠乳腺癌及癌旁組織的CD8 ? T細胞中，TRM基因特征在腫瘤分離的腫瘤特異性TEX細胞中高度富集 ， 表明使用TRM基因特征鑒定腫瘤內TRM細胞時，會導致TEX細胞被錯誤識別 。

為了精準鑒別TRM和TEX，他們將從健康組織中分離、表達駐留標志的細胞定義為純TRM細胞；而將腫瘤中表達相同駐留標志的細胞定義為TRM和TEX的混合群體， 并 進一步根據耗竭相關基因的表達進行細分 ，從而鑒定到 通用的泛癌TRM與TEX基因標簽 。接下來他們利用新的基因標簽重新審視各類腫瘤，發現 二者的預后意義相反， 在乳腺癌中，TRM富集與患者良好預后相關，而TEX富集則指向不良預后 。且 二者對腫瘤免疫療法的治療反應不同 ， 在臨床試驗中，對免疫檢查點抑制劑產生應答的患者，其腫瘤內TEX細胞特征 表達更高 ，而TRM特征與療效無關 ， 說明當前主流的ICB療法主要 作用于 TEX細胞，而非TRM細胞 。而且他們發現TEX細胞幾乎只存在于腫瘤中，而基本不存在于非癌的健康組織中，其豐度與腫瘤突變負荷正相關，暗示高抗原負荷可能優先促進TEX形成。

那么 是什么原因決定了一個T細胞會成為TRM還是TEX 呢 ？ 他們通過對 TCR（T細胞受體） 的 克隆分析 發現， 腫瘤內的TRM與TEX細胞擁有 顯著 不同的TCR庫，克隆重疊極少，表明它們識別不同的抗原 。 腫瘤內的TRM細胞，其TCR更多被預測為識別病毒抗原（如流感病毒），是典型的“旁觀者”細胞；而TEX細胞的TCR則富集腫瘤抗原特異性。更關鍵的是，當同一個T細胞克隆同時出現在腫瘤和相鄰健康組織時，它的身份會隨環境切換：在無腫瘤抗原的健康組織中表現為TRM，進入腫瘤后則轉為TEX 。因此， 持續、強烈的腫瘤抗原刺激，是驅動T細胞走向耗竭（TEX）的關鍵；而缺乏持續抗原刺激，則允許其形成或維持為記憶狀態（TRM） 。最后他們在 小鼠腫瘤模型中 進行驗證， 將腫瘤特異性和非特異性（旁觀者）T細胞同時輸入腫瘤， 發現 旁觀者T細胞更容易分化為TRM表型 。 降低腫瘤特異性TCR的信號強度，能促進其向TRM表型分化 。 利用單細胞條形碼（ SPLINTR ）技術追蹤同一個前體細胞的命運，證實腫瘤內的TRM和TEX細胞可以來自同一個祖細胞克隆 。并且 將已形成的腫瘤內TRM細胞分離出來，再次放入富含抗原的新腫瘤中，它們會被重編程為TEX細胞；反之，在缺乏抗原的環境中，部分TEX樣細胞也能恢復為TRM表型 。

總的來說，這項研究揭示了TRM與TEX細胞在腫瘤控制中的獨特功能，不僅解決了領域內一個長期的技術與概念難題，更為開發下一代更精準、更持久的癌癥免疫療法奠定了堅實的理論基礎。未來 在癌癥治療中 或許 需要采取不同的策略來利用這兩類細胞群體 ， 針對TRM細胞應側重于維持其長期駐留與記憶功能；而對于TEX細胞則需要通過免疫檢查點阻斷等手段逆轉其耗竭狀態 。 未來的治療策略，或許將 更多 致力于在腫瘤中培養更強大的TRM，而不僅僅是短暫激活已經 功能嚴重受損 的TEX 。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02347-9

制版人： 十一

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