Cell Research |?徐瑞華/鞠懷強團隊揭示代謝-表觀互作促進腸癌脂質合成和腫瘤進展的新機制

除了腫瘤組織內部的低氧、低糖及炎性微環境外，結直腸癌周邊還富含癌旁脂肪組織。脂肪組織作為代謝能源庫和內分泌器官，其代謝產物、分泌的細胞因子和特異性脂肪因子，為腫瘤細胞的惡性進展提供巨大助力【1】。脂肪酸合成代謝的激活是代謝重塑的重要模式，已被廣泛地證明是促進結直腸癌發生發展的關鍵機制【2】。 代謝物如何通過調控表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾）來影響細胞命運，已成為腫瘤學的重要科學問題【3】。其中，甲硫氨酸代謝作為細胞一碳單位代謝的核心，其產物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是重要的甲基供體，廣泛參與包括RNA m 6 A甲基化在內的多種表觀遺傳修飾過程【4, 5】。 然而，腸癌如何通過代謝-表觀互作促進其脂質代謝重塑及惡性進展的機制尚不清楚。

2026年1月19 日，來自中山大學徐瑞華/鞠懷強團隊 ，聯合 南方醫科大學李博團隊在 Cell Research 上發表了題為 The AHCY-adenosine complex rewires mRNA methylation to enhance fatty acid biosynthesis and tumorigenesis 的 論文 。 文章發現甲硫氨酸循環中的關鍵代謝物腺苷（Adenosine, ADO）能與腺苷同型半胱氨酸水解酶（AHCY）形成穩定的“ AHCY-腺苷復合物 ” 。 該 復合物并非簡單地作為代謝中間體，而是扮演了全新的信號分子角色，通過重塑RNA m 6 A甲基化圖譜，特異性驅動脂肪酸合成 并 促進腫瘤 進展 。

研究團隊首先利用基于CRISPR-Cas9的代謝酶基因敲除篩選系統，在SAM充足的條件下，鑒定出AHCY是不依賴SAM的m 6 A關鍵調控因子。令人意外的是，盡管AHCY敲低會影響SAM水平，但其對m 6 A水平的降低作用遠超另一個關鍵酶MAT2A的敲低，提示存在SAM非依賴途徑。

進一步的機制探索揭示了令人驚訝的發現： AHCY的代謝產物腺苷能夠顯著提升細胞m 6 A水平。 該 作用不依賴于經典的腺苷細胞表面受體，而是依賴于 腺苷 與AHCY蛋白本身的直接結合。團隊利用基于AHCY結構改造的腺苷熒光傳感器，首次在活細胞中實時觀測到了AHCY-腺苷復合物的動態形成。

那么，這個復合物如何影響 mRNA m 6 A 水平 ？研究發現，該復合物促進AHCY蛋白二聚化， 二聚化的AHCY能直接結合并 “ 劫持 ” RNA去甲基化酶FTO 。分子模擬與實驗證實，AHCY二聚體像 “ 楔子 ” 一樣插入FTO的RNA結合域， 干擾其與特定RNA序列（VWDRACH）的結合，從而選擇性抑制FTO對脂肪合成相關基因（如ACACA、SCD1）mRNA的去甲基化活性 。這導致這些mRNA的m 6 A修飾升高、穩定性增強、表達上調，進而激活游離脂肪酸 總體 水平以及單不飽和脂肪酸比例增加，促進腫瘤增殖。

臨床分析顯示，在結直腸癌等多種腫瘤中， AHCY -腺苷復合物與 患者不良預后相關。 小鼠結腸癌模型中，腸道Ahcy條件性敲除可抑制腫瘤發生并降低脂質合成代謝物。更重要的是，基于AHCY二聚體界面設計的干擾多肽能有效破壞其二聚化及與FTO的相互作用，在細胞及PDX模型中顯著抑制m 6 A水平、脂質合成和腫瘤生長， 為靶向AHCY非經典功能開發抗癌新策略提供了新思路。

圖1. AHCY-腺苷復合物作用機制示意圖。AHCY-腺苷復合體通過驅動AHCY二聚化來抑制FTO活性、提升mRNA m 6 A修飾水平，最終促進脂肪酸合成與腫瘤發生與進展。

該研究突破了人們對甲硫氨酸代謝通過SAM調控表觀遺傳的傳統認知，闡明了代謝酶AHCY的非經典（moonlighting）功能，并揭示了FTO在腫瘤中功能復雜性的潛在機制（通過底物偏好性受調控）。這項研究不僅深化了對腫瘤代謝與表觀遺傳交叉對話的理解，也為針對AHCY-FTO-m 6 A-脂代謝軸開發精準抗癌策略奠定了堅實的理論基礎。

中山大學腫瘤防治中心華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室 特聘副研究員廖昆 、南方醫科大學附屬廣東省人民醫院 曹芬博士、 中山大學腫瘤防治中心 消化內科魏晨博士和錢政宇博士是本論文的第一作者； 中山大學腫瘤防治中心華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室的 徐瑞華院士 、 鞠懷強 研究員和南方醫科大學李博教授是本論文的通訊作者。 課題組長期招聘博后，歡迎郵件聯系。

https://doi.org/10.1038/s41422-025-01213-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Lazarchuk, I., Plizga, W., Sto?ecka, G., Sydor, M., Parmar, S. & Wo?niak, S. The role of adipose tissue in colorectal cancer.Medical Journal of Cell Biology, 12(4), 180-188 (2024).

2. Martin-Perez, M., Urdiroz-Urricelqui, U., Bigas, C. & Benitah, S.A. The role of lipids in cancer progression and metastasis.Cell Metab34, 1675-1699 (2022).

3. Dai, Z., Ramesh, V. & Locasale, J.W. The evolving metabolic landscape of chromatin biology and epigenetics.Nat Rev Genet21, 737-753 (2020).

4. 4 . Sanderson, S.M., Gao, X., Dai, Z. & Locasale, J.W. Methionine metabolism in health and cancer: a nexus of diet and precision medicine.Nat Rev Cancer19, 625-637 (2019).

5. 5. Li T, Tan YT, Chen YX, Zheng XJ, Wang W, Liao K, Mo HY, Lin J, Yang W, Piao HL, Xu RH, Ju HQ. Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts.Gut. Mar;72(3):501-511 (2023).

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