Adv Sci綜述 |?王紅艷團隊總結單細胞視角下肺部感染中巨噬細胞亞群的研究進展

巨噬細胞是肺部感染中關鍵的先天免疫效應細胞，廣泛參與病原體識別、炎癥調控及組織修復過程。 然而，長期以來，巨噬細胞被簡單分為 促炎 與 抑炎 兩類，這種二元模式逐漸顯露局限 ， 難以解釋其在真實感染過程中呈現出的高度異質性與動態可塑性。近年來，單細胞測序、空間組學和譜系追蹤技術的發展，為解析巨噬細胞在不同感染階段、不同空間微環境中的狀態變化提供了前所未有的分辨率。隨著細胞注釋類別急劇增加，目前研究高度依賴 個別 基因標記進行定義，命名體系分散、標準不統一、跨研究比較困難，也在一定程度上阻礙了生物學意義的整合。基于不斷累積的單細胞證據，一個更貼近生理過程、以功能狀態為核心的巨噬細胞分類框架 逐漸 形成，并推動研究從“靜態標簽式分類”向“理解動態連續譜系變化”轉變。

圖1. 肺部感染過程中巨噬細胞亞群的動態可塑性與分類框架

中國科學院分子細胞科學卓越創新中心 王紅艷團隊 近期受邀在 Advanced Science 發表綜述 文章Single-Cell Insights Into Macrophage Subtypes in Pulmonary Infections， 系統整合了近年來單細胞研究關于肺感染 中 巨噬細胞的關鍵發現，并提出一個更加貼近生理過程的功能性理解框架。 文章通過比較病毒感染（如 SARS-CoV-2 與流感）、細菌感染、以及慢性感染或損傷性炎癥模型，梳理出六類功能傾向明確的巨噬細胞 亞型 ，包括以強烈炎癥應答為特征的 炎癥因子富集型 ( Inflammatory cytokine-enriched macrophages ) 、 在特定微環境 承擔免疫通訊與細胞招募的 免疫樞紐 型 ( Immunity hubs-associated macrophages ) 、負責免疫調節與組織修復的 免疫 調節型 ( Immune regulatory macrophages ) 、在感染 和修復 過程中 維持 巨噬細胞 數量 的增殖型 ( Proliferating macrophages ) 、具備訓練免疫特征的記憶型 ( Memory macrophages ) ，以及可能在慢性炎癥與年齡相關損傷中累積的衰老 型 ( Senescent macrophages ) 。巨噬細胞具有高度 動態性和 可塑性，在感染過程中能持續適應微環境的變化。這些巨噬細胞亞群并非嚴格互斥 的 “ 離散群體 ”，而是代表了連續激活譜系中 具有功能 偏向性的“狀態節點”。

圖2. 肺部感染不同階段中巨噬細胞亞群的功能角色與動態變化

巨噬細胞功能狀態受到病原類型、宿主免疫背景、代謝 微 環境以及空間定位等因素共同調控。 在肺部感染的早期階段，I型干擾素與TNF相關通路驅動炎癥因子富集型巨噬細胞 ( Inflam-Ms ) 迅速激活，承擔病原感應與初始免疫反應。盡管這一階段對抑制病原擴增至關重要， 但炎癥是一把 “雙刃劍” ， 持續或過度激活會引發免疫級聯放大，促進炎癥擴散 。 多項 冠狀病毒病 ( COVID-19 ) 患者單細胞分析顯示，炎癥因子富集型巨噬細胞過量積累與急性呼吸功能障礙、組織損傷和細胞因子風暴密切相關，這也提示其保護 與 損傷并存 的 特性。

隨著感染從急性應答階段過渡到病原清除階段，免疫細胞之間的互作顯現 出 更組織化的特征，其中免疫 樞紐 型巨噬細胞 ( Hub-Ms ) 處于關鍵位置。該亞群通常富集于由樹突狀細胞 ( DC ) 與T細胞構建的免疫 微環境 ( DC–T immunity hubs ) ，這一跨細胞通訊樞紐結構是近年來通過單細胞與空間組學技術識別的重要免疫組織特征 ，介導 免疫細胞聚集與效應應答的放大。在 新冠病毒 ( SARS-CoV-2 ) 感染中，免疫 樞紐 型巨噬細胞中具有代表性的 Slamf9 + 亞群表現出顯著擴增趨勢，并與病毒清除密切相關。隨著感染逐步控制，該亞群出現向兩類功能狀態分化的趨勢：一部分分化為 Trem2 + 免疫調節型巨噬細胞 ( Reg-Ms ) ，承擔凋亡細胞清除、炎癥 消退 與組織修復相關功能；另一部分則分化 為 Fbp1 + 增殖型巨噬 細胞 ( Prolif-Ms ) ，通過維持細胞 數量 與更新能力，參與組織重建與微環境穩態重塑。

在炎癥消退階段，免疫調節型巨噬細胞 ( Reg-Ms ) 通過多層次機制協調炎癥消退與組織修復。免疫調節型巨噬細胞識別 并 清除凋亡細胞，同時在 抑炎細胞因子等信號 協同下，啟動特征性的轉錄與代謝重編程，上調修復相關基因、促進膠原合成和細胞外基質重塑。在肺泡微環境中，Ly6G + 免疫調節型巨噬細胞通過分泌骨橋蛋白 (OPN)，促進 肺泡II型上皮細胞 ( AT2 ) 向AT1細胞分化，支持肺泡重建和功能恢復。 與此同時， 一部分 巨噬細胞在 經歷表觀遺傳與代謝層面的深度重塑后進入具有“訓練免疫”特征的記憶型狀態 ( Memory-Ms ) 。與抗原 特異性 的適應性免疫記憶不同，記憶型 巨噬細胞 形成的免疫“ 記憶 ”具有抗原 非依賴性 ( antigen-independen t) 與 異源免疫 性 ( heterologous protection ) 。例如，既往 新冠病毒 感染 可能 減輕后續流感感染的嚴重程度 ； 卡介苗接種可在肺部誘導記憶 型 肺泡巨噬細胞 ， 不僅能夠預防目標病原體 ，也 可降低嬰幼兒及老年人的全因死亡率 及 呼吸道感染風險，提示訓練免疫能夠為肺組織提供更快速的 天然 免疫動員。這種能力源于 干擾素相關區域 染色質可及性增強 ，代謝狀態改變以及 長期自我更新能力，使記憶型 巨噬細胞 即便在缺乏適應性免疫細胞參與的情況下仍能維持。然而，訓練免疫并非始終 顯示出更強的反應性 ——在敗血癥等背景下，記憶型 巨噬細胞 可能進入免疫抑制或耐受模式。

隨著 感染 接近尾聲，巨噬細胞并未完全回歸靜息， 在 某些條件下 會 呈現出另一類功能特征，即衰老型巨噬細胞 ( Senesc-Ms ) 。這一亞群多見于慢性炎癥、組織 慢性 損傷或與年齡相關的肺部微環境變化。與具有可逆激活特征的其他亞群不同，衰老型巨噬細胞顯示出增殖潛能下降、轉錄調控紊亂以及持續性促炎信號表達等特征，提示其在局部免疫調節中的作用既非完全抑制，也并非經典炎癥應答，而更偏向一種難以關閉的炎癥狀態。值得注意的是，盡管 p16 INK4a 或 SA-β-gal 等指標常被用于檢測 細胞 衰老，但這些標志在巨噬細胞中具有環境依賴性和潛在可逆性 。 因此，在界定巨噬細胞衰老時，需謹慎解讀單一指標，應結合其增殖停滯、功能紊亂及分泌表型等多維度證據進行綜合判斷。衰老型巨噬細胞 的 來源、穩定性及可逆性仍需進一步研究。

圖3. SARS-CoV-2或流感病毒感染中肺泡微環境內巨噬細胞亞群的動態變化

綜上，單細胞組學技術正在重塑我們對肺部感染后巨噬細胞譜系的理解。文章提出的功能性理解框架揭示，巨噬細胞在炎癥啟動、免疫協調、組織修復及長期 穩態 過程中動態轉換，形成具有不同功能偏向的細胞狀態節點。 這一認識不僅為解析不同病原體、疾病階段和宿主因素下的免疫差異提供了更接近生理現實的解釋，也為未來開發針對特定巨噬細胞狀態的精準干預策略奠定了理論基礎。隨著空間組學、多組學整合及功能驗證的推進，靶向巨噬細胞可塑性的治療策略或將逐漸成為可能。

中國科學院大學杭州高等研究院碩士研究生 林兆亨 、博士后 鄭雨驍 、碩士研究生 鐘雨 為本文共同第一作者， 中國科學院分子細胞科學卓越創新中心 王紅艷 研究員為本文通訊作者。

https://doi.org/10.1002/advs.202510758

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