上海
2026年1月16日，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所王鋒團隊在Science Immunology雜志在線發表題為
PTMA safeguards mitochondrial integrity to sustain metabolic function and antitumor activity of CD8 T Cells的研究論文。該研究發現， 原胸腺素 α （ PTMA ）作為核心轉錄因子 TCF1 的直接下游靶點，通過結合并穩定線粒體轉錄因子 A （ TFAM ），保護線粒體 DNA （ mtDNA ）的完整性，從而維持 CD8 T細胞的氧化磷酸化（OXPHOS）代謝效能、提升抗腫瘤功能持久性。這一發現揭示了TCF1-PTMA軸是連接線粒體代謝T細胞抗腫瘤免疫效力的分子橋梁，提示靶向該通路有望開發出逆轉T細胞耗竭增強免疫檢查點阻斷（ICB）療效的新策略。
近年來，如何維持腫瘤微環境中效應T細胞的功能持久性，已經成為提升癌癥免疫治療療效的關鍵科學問題【1】。前期研究發現，具有自我更新能力的TCF1? 祖源耗竭T（Tpex）細胞對于ICB治療響應至關重要【2-5】。然而，TCF1調控Tpex細胞的代謝適應性和在實體瘤微環境中的長期存活的分子機制亟需闡明。
基于對六種不同類型的人類實體瘤ICB治療患者單細胞轉錄組數據分析，本研究發現PTMA在響應ICB治療的CD8 Tpex細胞亞群中高表達，而且其表達水平與ICB療效顯著正相關。進一步的調控機制探索表明，PTMA的表達被T細胞關鍵轉錄因子TCF1直接轉錄激活。為闡明PTMA的細胞內在功能，研究人員構建了T細胞特異性敲除Ptma的小鼠模型，發現Ptma缺失完全阻斷了抗PD-1療法在腫瘤模型中的治療效果。相反，在CD8 T細胞中過表達PTMA則能顯著增強其體內的抗腫瘤免疫活性和功能。代謝檢測表明，Ptma缺失的CD8 T細胞在體外持續抗原刺激或體內腫瘤微環境壓力下，出現線粒體膜電位下降、氧化磷酸化能力受損及線粒體結構異常等一系列缺陷。分子機制方面探索，發現PTMA能夠直接與線粒體轉錄因子A（TFAM）相互作用，通過這一互作，穩定TFAM蛋白水平，保護mtDNA免受氧化損傷，從而保障了編碼電子傳遞鏈復合體的關鍵線粒體基因的轉錄與翻譯。當PTMA缺失時，mtDNA穩定性下降，電子傳遞鏈功能受損，導致CD8 T細胞能量代謝崩潰并最終走向功能耗竭（圖1）。
本研究首次系統性地揭示了TCF1-PTMA-TFAM-mtDNA軸在連接T細胞抗腫瘤功能持續性、線粒體基因組穩定性與細胞代謝適應性中的核心作用。它不僅闡明了Tpex細胞在惡劣腫瘤微環境中維持代謝適應性的新機制，還提示了PTMA可作為預測ICB療效的潛在生物標志物及增強T細胞免疫療法效力的新靶點，為克服實體瘤免疫治療療效低下的臨床難題提供了新的理論基礎。
圖1. TCF1-PTMA軸維持Tpex細胞線粒體代謝，提升抗腫瘤免疫持久性機制。
上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所博士研究生黃珂伶、博士研究生李曉雪為文章的共同第一作者，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所王鋒為文章的獨立通訊作者。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adz7275
制版人： 十一
參考文獻
1. G. Morad, B. A. Helmink, P. Sharma, J. A. Wargo, Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade.Cell184, 5309-5337 (2021).
2. M. K. Rahim et al., Dynamic CD8+ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes.Cell186, 1127-1143.e1118 (2023).
3. Q. Huang et al., The primordial differentiation of tumor-specific memory CD8+ T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes.Cell185, 4049-4066.e4025 (2022).
4. S. J. Im et al., Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy.Nature537, 417-421 (2016).
5. R. He et al., Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection.Nature537, 412-416 (2016)
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