專家點評Cell｜聞香識分子：劉志杰團隊揭示嗅覺受體共價鍵牽手醛類氣味分子的感知新范式

點評｜羅敏敏（北京腦科學與類腦研究所）、李毓龍（北京大學）

嗅覺是生命體感知外界化學環境最古老且精細的感官功能之一，在覓食、避險、社會交流和行為調控中發揮基礎性作用，其分子基礎是嗅覺受體（olfactory receptors，ORs）。人類基因組中約有400種功能性嗅覺受體，是數量最多的一類G蛋白偶聯受體（GPCR），通過“一個神經元表達一種受體”及組合編碼機制識別成千上萬種結構各異的氣味分子，賦予嗅覺系統極高的靈敏度與分辨力。近年研究發現，嗅覺受體并非僅限于嗅上皮，還廣泛表達于免疫細胞、皮膚、心血管及代謝相關組織，參與炎癥反應、能量代謝等重要生理病理過程。這些發現推動嗅覺受體從傳統的“感官分子”拓展為連接環境感知、機體穩態與疾病干預的關鍵信號分子，展現出重要的藥物開發潛力。

盡管嗅覺受體具有重要的生物學與醫學意義，其三維結構解析長期受限于異源表達效率低、構象不穩定等問題，被認為是結構生物學領域的“硬骨頭”。科學家們采用“共識序列（consensus sequence）”策略，成功解析了多個工程化嗅覺受體（consOR）的結構，揭示了嗅覺受體的整體折疊方式和共性結構特征。但共識序列在一定程度上削弱了單個受體的天然序列特征，難以闡明特定嗅覺受體在配體選擇性中的“個性化”分子機制。

2026年1月21日，上海科技大學iHuman研究所、生命科學與技術學院劉志杰團隊聯合華甜、趙素文、水雯箐團隊在Cell上在線發表了研究論文Structural decoding of reversible covalent linkage of odorants in human olfactory receptor OR6A2。研究團隊巧妙地使用“共識序列+反向突變”的迂回策略成功解析了人類嗅覺受體OR6A2與多種天然醛類氣味分子復合物的高分辨率三維結構，首次發現氣味分子通過席夫堿（Schiff base linkage）與嗅覺受體形成可逆共價鍵，揭示了一種全新的嗅覺識別機制。

OR6A2是II類嗅覺受體的代表成員，能夠特異性識別中等鏈長脂肪醛類化合物，如辛醛、壬醛等，與部分人群對香菜產生“肥皂味”感知的遺傳差異密切相關。更為重要的是，研究發現OR6A2在巨噬細胞等非嗅覺組織中也有表達，并參與調控炎癥反應，與動脈粥樣硬化等疾病的發生發展密切相關。因此，闡明 OR6A2 的精細結構及其特異性激活機制，對于理解嗅覺感知及開發炎癥相關疾病干預策略具有雙重意義。

為突破OR6A2結構解析的長期技術瓶頸，研究團隊創新性地提出了“共識序列+反向突變”的迂回策略。他們首先解析了OR6亞家族共識序列consOR6結構，系統分析其配體結合口袋。通過理性設計，將8個關鍵位點反向突變為OR6A2的天然序列，成功構建出兼具結構穩定性與野生型配體識別能力的 OR6A2 變體（bmOR6A2）。基于該策略，研究團隊進一步解析了bmOR6A2分別與三種天然醛類配體（辛醛、壬醛、反-2-癸烯醛）以及嗅覺特異性G蛋白Golf形成的復合物結構，最高分辨率達到2.5?，實現了對嗅覺受體-配體-G 蛋白相互作用的原子級刻畫（圖1）。

研究中最引人注目的發現是：醛類配體的醛基可與受體結合口袋中的賴氨酸殘基K1574.60形成可逆的共價鍵—席夫堿（Schiff base），并得到質譜實驗的進一步驗證。這種識別方式此前僅在視覺系統中被報道，即視紫紅質受體（rhodopsin）與視黃醛之間的共價結合，而在其它GPCR家族中尚屬首次發現，揭示了一種全新的氣味分子識別機制。

圖1: “共 識序列+反向突變”策略助力解析consOR6和bmOR6A2的三維結構。

通過結構比較、分子動力學模擬及功能實驗，研究團隊進一步鑒定出一個在II 類嗅覺受體中高度保守、對激活至關重要的“D/E45.51–Y6.55–Y7.41” 相互作用三聯體。氣味分子結合后，通過穩定該三聯體的氫鍵網絡，直接驅動 TM6 發生構象變化，從而促進 G 蛋白結合并觸發下游信號通路。

由此表明，與許多經典非嗅覺 GPCR 相比，嗅覺受體可能采用了一種更為簡潔而高效的激活機制，這或許是其能夠在極短時間內靈敏響應復雜氣味信號的結構基礎。研究還進一步揭示了不同鏈長、不同構象的醛類分子激活OR6A2效力差異的分子基礎，為后續的基于結構的理性分子設計提供了明確方向。

綜上，此項研究首次在原子水平揭示了嗅覺受體通過可逆共價鍵識別氣味分子的機制，為理解復雜嗅覺感知體系提供了關鍵結構依據。在疾病研究層面，OR6A2 在巨噬細胞等免疫細胞中的表達及其在炎癥調控中的作用，使其成為潛在的疾病干預靶點，高分辨率受體結構為靶向動脈粥樣硬化等炎癥相關疾病的藥物研發提供了重要理論基礎。在方法學層面，本研究提出的“共識序列優化結合反向突變”策略，為破解難表達、構象不穩定的嗅覺受體及其他感知類 GPCR 的結構解析難題提供了可推廣的技術范式。此外，對嗅覺受體配體識別與激活機制的深入理解，也為基于結構理性設計新型香料和風味分子提供了理論支撐，具有潛在的產業應用前景。

上海科技大學 iHuman 研究所博士后汪天與副研究員吳屹然為論文共同第一作者；iHuman 研究所研究員、生命學院教授劉志杰，iHuman 研究所研究員、生命學院副教授華甜和趙素文為共同通訊作者。該研究的質譜分析工作由 iHuman 研究所水雯箐團隊完成。

專家點評

羅敏敏（北京腦科學與類腦研究所）

二十五年前，當我在杜克大學做博士后時，我的生活節奏是由向嗅覺上皮噴射氣味分子的噗噗聲定義的。在我2001年發表的

Neuron

Neuron

即使是現在，我仍能清晰地回憶起那些實驗帶來的感官體驗。雖然同為八碳鏈，作為醇類的辛醇帶有一種厚重、油脂般的質感，但它的“表親”——辛醛 (octanal)，卻截然不同。它很尖銳，非常有“沖擊力” (punchy)。當你在更換試劑瓶時如果不小心聞到一絲，它不只是輕輕刺激你的受體，感覺更像是它一把抓住了受體，死也不肯松手。

感謝上海科技大學劉志杰老師實驗室汪天等人在本期 Cell 雜志上發表的精妙絕倫的結構生物學工作，我們現在知道，我的鼻子并沒有欺騙我。受體確實從字面上“抓住”了分子，并且拒絕松手。

數十年來，哺乳動物嗅覺受體 (ORs) 一直是結構生物學中難以捉摸的“暗物質”——它們以極不穩定和難以表達而聞名。汪天及其同事利用“共有序列” (consensus) 策略，隨后通過巧妙的“回突變” (back-mutation)，成功重構了具有功能的、能夠識別配體的人類受體 OR6A2。這個受體在化學上很有趣，因為它負責檢測像辛醛這樣的脂肪醛；在文化上也很有趣，因為正是該基因的遺傳變異，導致了一部分“不幸”的人覺得香菜吃起來有股“肥皂味”。

這項研究最酷的發現是有機化學與感官生物學的驚人融合。作者們發現，OR6A2 結合辛醛的方式并非通過短暫、微弱的凡德瓦爾力。相反，氣味分子的醛基與位于結合口袋深處的特定賴氨酸殘基 (K157) 形成了一個可逆的共價席夫堿 (Schiff base) 連接。

這種機制讓人聯想到視紫紅質(rhodopsin)——即我們眼睛中與視黃醛共價結合的光受體。看到這種原本用于“視覺”的策略被重新利用來嗅探醛類，真是一種啟示。這解釋了感知的強度：當我在杜克大學和 NIBS 記錄下游神經元的電發放時，上游的受體正在進行復雜的化學反應，實際上是將氣味分子“拷”在蛋白上，以確保信號被發送。此外，該研究還鑒定了一個保守的 D-Y-Y（天冬氨酸-酪氨酸-酪氨酸）三聯體，作為 II 類嗅覺受體的通用“點火開關”，為這些分子機器如何啟動提供了藍圖。

我曾在嗅覺系統的奧秘中沉浸了十多年，隨后我的研究重點轉向了獎賞處理 (reward processing) 的神經機制。從某種意義上說，看到這個結構本身就像是一種獎賞。它是對我們多年前關于配體選擇性和反應強度問題的圓滿解答。汪天等人讓我們看到了一個受體的原子級“面孔”，而過去我們很多人只能通過它的電生理“投影”來了解它。

原來，那些醛類物質“沖擊性”的特質并不僅僅存在于我的腦海中——那是在我的鼻子里實實在在形成的共價鍵。

專家點評

李毓龍（北京大學生命科學學院）

嗅覺是人類感知外界化學信息的核心通道之一。氣味分子進入鼻腔后，與嗅上皮嗅覺神經元膜上的嗅覺受體結合并觸發信號轉導；嗅覺受體屬于 G 蛋白偶聯受體（GPCR）超家族，人類基因組中約有 400 個功能性嗅覺受體基因參與氣味識別。對于醛類化合物（如許多水果、香料中常見的香味分子）如何被嗅覺受體精確識別，其分子機制長期以來一直模糊不清，這限制了我們對嗅覺感知的深入理解，也阻礙了相關疾病治療和香料設計的進步。

上海科技大學劉志杰團隊在

Cell

該研究的創新性尤為突出：面對嗅覺受體表達和結構解析的“硬骨頭”，團隊巧妙采用“共識受體”（consensus receptor）策略，先構建 OR6 亞家族的穩定共識受體作為骨架，捕捉其整體折疊特征；隨后，通過“反向突變”（backmutation）策略，將關鍵位點恢復為 OR6A2 的天然序列，從而獲得既穩定又功能完整的變體（bmOR6A2）。這一“迂回”方法成功解析了受體配體 G蛋白復合物的高分辨率結構，并鑒定出 II 類嗅覺受體激活的關鍵氫鍵網絡，闡明了不同醛類分子激活效力的差異。

尤其值得強調的是，“共識序列”策略在蛋白工程領域的應用前景極為廣闊。作為一種基于多序列比對的理性設計方法，它通過構建家族保守序列來顯著提升蛋白的熱穩定性、表達水平和折疊效率，疊加上“反向突變”（backmutation）策略證明是破解難表達膜蛋白（如嗅覺相關 GPCR）結構瓶頸的強大工具。同時，在合成生物學中，它為從頭設計新型傳感器、人工受體或功能化膜蛋白提供了新的思路。展望未來，隨著 AI 輔助序列結構預測的融合，這種共識+“反向突變”的設計范式有望成為蛋白工程的主流方法論，用于解決膜蛋白相關的表達量低，熱穩定性差等瓶頸，為開發新的膜蛋白相關工具提供更優的方法路徑。與此同時，基于該類蛋白質設計與受體工程策略，有望將高選擇性的“分子識別”能力轉化為器件層面的檢測方案，推動“電子鼻” 等平臺對氣味分子或相關揮發性化學物質的識別與檢測，并拓展在香料工業、環境監測與生物醫學檢測等應用場景中的潛在價值。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01430-8

制版人： 十一

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