Mol Ther丨陳心春/蔡毅團隊揭示OX40–CD40協同重塑抗結核T細胞免疫

近日，深圳大學醫學部陳心春教授與蔡毅教授團隊 在Molecular Therapy在線發表研究論文：A CD40–OX40 co-stimulatory circuit orchestrates protective CD4? T cell immunity in tuberculosis。 張西猛博士 為本文第一作者。本研究通過單細胞轉錄組和TCR譜系分析，系統揭示了OX40? CD4? T細胞在肺部感染部位的激活障礙狀態，并進一步證實其功能恢復依賴于CD40–OX40協同共刺激信號。

結核病（ TB ）由結核分枝桿菌（ Mtb ）引起，至今仍是全球范圍內死亡率最高的傳染病之一。盡管 CD4? T 細胞在控制感染中發揮關鍵作用，但其在慢性感染階段常常無法形成有效殺菌功能。該研究聚焦 T 細胞功能障礙的信號機制，并探索其可干預性。

研究團隊首先在小鼠結核感染肺部構建了免疫單細胞轉錄圖譜，發現 OX40? CD4? T 細胞在肺局部 T 細胞群體中顯著富集，并呈現出效應分化受限的轉錄特征，提示其可能處于 “ 擴增但未激活 ” 的狀態。 進一步 分析表明，這一 OX40? T 細胞群體的激活障礙，與肺部抗原遞呈細胞中 OX40L 表達缺失密切相關，導致 OX40 信號無法被充分激活。在此基礎上，研究團隊通過體內干預實驗驗證了 OX40 激動劑的治療潛力。 OX40 信號激活能夠顯著增強 CD4? T 細胞的 IFN-γ 分泌能力，擴大功能性克隆擴張，并有效降低肺部細菌負荷。更為關鍵的是，這一免疫重塑效應依賴于 CD40–CD40L 信號維持 OX40 表達，并需 IFN-γ 介導的殺菌活性共同參與，構建起 CD40–OX40–IFN-γ 三軸共刺激調控通路（圖1）。

圖 1. 結核感染中 OX40 共刺激軸失衡及其免疫干預策略示意圖

該研究提出： “ T 細胞已擴增但缺乏激活信號 ” 構成慢性結核感染中的關鍵免疫瓶頸，而通過 “ 重構共刺激信號平臺 ” 可逆轉 T 細胞功能障礙。相較團隊此前在 Ebiomedicine (2020) 、 J Exp Med (2022) 等研究中報道的 結核患者 T 細胞譜系異質性，本研究進一步明確了 T 細胞失能的信號根源，并驗證了免疫激動干預的可行性。

綜上，該研究揭示了 OX40 在抗結核 CD4? T 細胞免疫中的核心作用，并提出 “CD40–OX40 信號軸激活 ” 作為潛在的宿主定向免疫治療靶點，為結核病的精準免疫干預提供了理論基礎和轉化路徑。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.12.062

制版人：十一

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