Cell Stem Cell?|?支鏈氨基酸——決定造血干細胞命運的代謝“開關”

撰文 |咸姐

造血干細胞（HSC）是維持機體終生造血功能的核心細胞群體，具有自我更新和多向分化的能力，但長期以來，人們觀察到其再生能力并非無限，而是隨分裂次數累積而逐漸衰退。這一現象被稱為“世代年齡假說（generation-age hypothesis）”，即HSC的增殖歷史會內在地決定其后續的譜系生成能力【1】。然而，HSC功能隨分裂史下降的具體分子與代謝機制，一直是干細胞生物學領域的核心未解問題。

傳統觀點認為，HSC的功能衰退主要源于“分化性分裂”——即長期造血干細胞（LT-HSC）通過分裂產生更多定向分化、功能受限的短期祖細胞。然而，越來越多的證據提示，HSC池本身具有高度異質性，其內部存在功能狀態、代謝活性和 分裂史 的差異。處于靜息狀態的HSC依賴低代謝活性，如無氧糖酵解和溶酶體/分解代謝活動來維持其干性。而當HSC被激活進入細胞周期時，會發生劇烈的代謝重編程，轉向更高的線粒體呼吸、生物合成和合成代謝活動，以支持其增殖和分化【2,3】。因此，代謝狀態不僅是HSC靜息與激活狀態的“開關”，更可能是連接其 分裂史 與功能命運的關鍵橋梁。近年來，代謝調控在干細胞生物學中的作用日益受到關注，尤其是線粒體代謝、氨基酸利用與細胞周期調控之間的相互作用，被認為是影響HSC功能狀態的關鍵因素，但對于在生理性穩態條件下，HSC自身 分裂史 如何通過重編程其代謝網絡，進而導致功能“漂變”和輸出紊亂，仍缺乏系統性的闡釋。

2026年1月13日，來自美國辛辛那提大學醫學院的Marie-Dominique Filippi團隊在Cell Stem Cell上在線發表題為Activation of a branched-chain amino acid rheostat restores replication-dependent hematopoietic stem cell fitness的文章，以H2B-GFP標記滯留系統結合線粒體膜電位探針TMRE，首次在體內穩態條件下系統解析了分裂史不同的HSC亞群在功能、轉錄組和代謝層面的異質性，證明經歷多次分裂的HSC會產生低輸出量的子代細胞，這些子代細胞在譜系分布上高度變異，且在單個譜系內出現轉錄層面的顯著分化。而HSC功能衰退源于支鏈氨基酸（BCAA）的代謝利用從分解代謝轉向合成代謝，通過補充BCAA代謝產物能夠恢復依賴分裂史的HSC功能活性。

為了揭示HSC隨 分裂史 增加而功能衰退的內在機制，本文研究人員采用整合了多西環素誘導的H2B-GFP標記滯留系統與TMRE線粒體活性探針的精細實驗模型，發現標記滯留細胞（LRC）群體并非均一，而是可根據其 分裂史 （GFP強度）和代謝狀態（TMRE水平）進一步劃分為GFP高/TMRE低（G Hi T Lo ）、GFP高/TMRE高（G Hi T Hi ）、GFP低/TMRE低（G Lo T Lo ）及GFP低/TMRE高（G Lo T Hi ）等四個功能迥異的亞群。通過競爭性連續移植實驗的嚴格功能評估，研究人員證實 分裂史 本身是驅動HSC功能發生“漂變”而并非簡單分化的關鍵因素。具有最高干性潛能的G Hi T Lo HSC能產生長期、高輸出且譜系平衡的重建，而隨著分裂次數增加（GFP降低）或代謝激活（TMRE升高），HSC的再生潛能顯著衰退，其產生的子代重建模式變得高度異質且不穩定，呈現出低輸出、譜系貢獻隨機偏移（如髓系偏向）等特征。

為了深入研究分裂對HSC產生的影響，研究人員采用單細胞RNA測序技術，對移植后由不同 分裂史 HSC（G Hi T Lo 與 G Lo T Lo 亞群）重建的小鼠骨髓c-Kit + 細胞進行了高分辨率轉錄組分析。研究結果證實，HSC的復制歷史不僅影響其直接子代的功能，更會將“復制壓力”的記憶傳遞至整個造血系統，導致廣泛的轉錄組失調。與 分裂史 少的HSC相比，來自高分裂史HSC的受體小鼠，其骨髓不僅在不同譜系細胞狀態的比例上出現隨機、不協調的顯著波動，更重要的是，在幾乎所有被分析的譜系內部（如髓系、紅系、巨核系、淋巴系），單個細胞的轉錄狀態都發生了系統性偏離，聚集在完全不同的主成分分析空間區域，并伴隨著大量與蛋白翻譯、細胞周期、氧化還原、免疫應答及線粒體/溶酶體通路相關的差異表達基因。由此表明，HSC的復制歷史誘發了超越譜系比例失調的更深層次紊亂，即“譜系內轉錄漂變”，使得整個分化路徑上的細胞在分子特征上均發生廣泛變異。

那么，為什么有 分裂史 的HSC功能更差呢？研究人員綜合運用了單細胞轉錄組測序、批量RNA測序以及針對少量細胞優化的液相色譜-質譜非靶向代謝組學技術，系統比較了不同 分裂史 與代謝狀態LRC亞群在激活進入細胞周期后的分子與代謝特征。研究結果表明，HSC的復制歷史驅動了其代謝網絡的深刻重編程。轉錄組分析顯示，隨著 分裂史 增加和代謝激活，HSC的基因表達特征從富集干性、靜息和分解代謝相關通路（如溶酶體、膽固醇代謝），轉變為富集細胞周期、譜系啟動和合成代謝相關程序。尤為關鍵的代謝組學數據顯示，與具有最高干性的G Hi T Lo HSC相比，經歷分裂的G Lo T Lo HSC的BCAA水平顯著升高，而其分解代謝產物（如酰基肉堿）則減少，導致BCAA分解代謝與BCAA本身的比率顯著下降，同時核苷酸等生物合成前體物質含量增加。這些發現共同證實，HSC的復制歷史導致了其核心代謝流向的改變——從維持干性所需的分解代謝狀態（特別是活躍的BCAA氧化）轉向了支持快速增殖的合成代謝狀態，這種代謝重編程是HSC隨分裂發生功能衰退的內在驅動力。

進一步地，研究結果顯示，BCAA代謝，特別是亮氨酸的分解代謝，是HSC細胞周期速度與干細胞潛能之間的核心耦聯機制。具有高 分裂史 的HSC（G Lo T Lo ）表現出支鏈氨基轉移酶2（BCAT2）蛋白表達降低、BCAA分解代謝減弱、mTOR活性升高、細胞周期進入（首輪分裂時間）顯著加快以及體外多系分化潛能下降。外源性補充亮氨酸的分解產物α-酮異己酸（KIC）能有效逆轉這些表型——恢復BCAA氧化水平、降低mTOR活性、減緩細胞周期進程，并挽救多系分化潛能。相反，使用BCAT抑制劑則模擬了高分裂史HSC的表型，加速了細胞周期并損害了HSC功能。這些結果共同證實，BCAA分解代謝通路作為一個關鍵的代謝檢查點，通過調控mTOR活性和核苷酸合成等下游事件，將緩慢的細胞周期（延遲）與強大的干性功能緊密耦聯在一起；而當該通路因 分裂史 積累而受損時，這種耦聯被打破，導致HSC過早進入快速增殖狀態并伴隨功能衰退。此外，體外與體內的功能性移植實驗均證實，單一代謝產物的補充足以從根本上逆轉由復制歷史或應激導致的HSC功能衰退。經KIC體外處理的高分裂史HSC，在二次移植受體中表現出顯著改善的長期、高輸出且譜系平衡的重建能力，恢復了約40%受體的穩健植入。在體內復制應激模型中，KIC治療同樣顯著增強了應激后重建的HSC池的功能，使其在二次移植中的成功植入率從40%提升至70%。這些結果表明，通過外源性補充BCAA分解代謝產物KIC來“繞過”因分裂史而受損的BCAT2酶功能，可以有效恢復HSC的代謝穩態，重建其細胞周期控制，并最終持久地挽救其長期多系再生潛能。

綜上所述，本研究系統揭示了HSC隨分裂累積而發生功能衰退的核心機制，即分裂史驅動HSC代謝重編程，使其支鏈氨基酸利用從維持干性的分解代謝轉向促進增殖的合成代謝，導致細胞周期加速、轉錄組漂變及再生輸出紊亂。研究結果解答了目前對HSC代際衰老理解中長期存在的核心問題，其關鍵突破在于，這種“分裂記憶”相關的功能損傷是可逆的——外源性補充亮氨酸分解產物KIC可有效重建代謝平衡，恢復HSC的細胞周期調控與長期多系重建能力。該發現不僅提出了HSC衰老的“代謝漂變”新范式，更為通過代謝干預增強HSC功能、改善造血再生治療策略提供了直接的理論依據和轉化前景，對HSC再生醫學具有深遠的臨床意義。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.12.018

制版人： 十一

參考文獻

1. Rosendaal, M., Hodgson, G.S., and Bradley, T.R. (1979). Organization of haemopoietic stem cells: the generation-age hypothesis.Cell Tissue Kinet.12, 17–29.

2. Vannini, N., Girotra, M., Naveiras, O., et al. (2016). Specification of haematopoietic stem cell fate via modulation of mitochondrial activity.Nat. Commun.7, 13125.

3. Hsu, P., and Qu, C.K. (2013). Metabolic plasticity and hematopoietic stem cell biology.Curr. Opin. Hematol.20, 289–294.

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