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前 言
腸道是全身更新速度最快的組織之一，每隔幾天就要完成一次完整自我更新，而支撐這一過程的核心，是位于隱窩底部的腸道干細胞。
隨著年齡增長，這些干細胞逐漸失去旺盛的再生能力，使腸道在壓力之下恢復得更慢，對外界刺激也更敏感。
過去許多人認為干細胞衰老主要來自年齡累積，但近年的實驗結果正在重塑這一認知：干細胞是否保持年輕，與腸道菌群的構成密切相關。
在小鼠體系中，當老年腸道接觸到年輕菌群后，原本衰弱的干細胞竟重新煥發活力，暗示腸道衰老可能不是被動的，而是可以被調控的過程。
01菌群與干細胞之間的連接：關鍵通路決定年輕度
腸道干細胞能否維持活力，取決于一條被視為核心命脈的信號軸：Wnt–Ascl2–Lgr5通路。
Wnt提供啟動信號，像是干細胞的“生長指令”；
Ascl2負責調控命運，是維持干細胞狀態的關鍵因子；
Lgr5則是標志性受體，反映干細胞的增殖能力與儲備狀態。
年輕腸道中，這條通路高度活躍，使干細胞保持持續更新的能力；而老年腸道中，上游Wnt信號下降、Ascl2表達不足、Lgr5群體萎縮，讓再生速度逐漸減弱。令人關注的是，這一通路的狀態竟會受到腸道菌群直接影響。
▲微生物群調節腸道干細胞隱窩中的典型Wnt信號傳導。
在實驗中，用抗生素清除小鼠菌群后，腸道干細胞的關鍵指標明顯下滑，隱窩區干細胞的活性因子減少，顯示出依賴菌群維持的特征。
當年輕菌群重新進入老年小鼠腸道后，Wnt相關因子的表達得到提升，Ascl2和Lgr5水平也隨之恢復。伴隨信號重新被點亮，干細胞的再生活動明顯增強。
換言之，菌群并非旁觀者，它們通過影響Wnt信號的強弱，決定干細胞能否保持年輕狀態。
02干細胞為何在老年階段快速衰退：微生態重組是關鍵推手
老齡腸道不僅表現出干細胞能力下降，其微生態結構也發生深刻變化。菌群多樣性降低、代謝產物轉變以及黏液層增厚，使特定菌株更容易附著于腸道表面。
尤其是在老年階段，有一種菌的比例顯著升高，會在局部環境中形成不利于干細胞維持的信號格局，使Wnt–Ascl2–Lgr5通路進一步抑制，加速衰老表型的出現。
▲從年輕小鼠轉移的微生物群增強了老年ISC中的典型Wnt信號傳導。
研究過程中，一個自然發生的現象尤為重要：老年小鼠的腸道干細胞雖數量尚存，但功能明顯不足。
它們在面對輻射損傷時恢復速度變慢，隱窩結構難以重建，再生距離縮短，顯示出疲態。與此同時，腸道菌群的結構與年輕小鼠有顯著差異。
更關鍵的是，當這些老年小鼠被重新“植入”年輕菌群后，干細胞的修復能力呈現逆轉，隱窩增殖區擴大，損傷后的重建速度明顯加快。
這一組合實驗揭示了一個核心事實：干細胞老化并不僅由年齡決定，而是受到微生態環境深度調控。
在老年黏液層變厚的背景下，高比例存在的特定菌株會進一步削弱Wnt信號，使干細胞無法維持活性。
年輕腸道由于黏液結構不同，對相同菌株并不敏感，說明老年腸道更容易被微生態偏移影響。
03年輕菌群為何能讓老年干細胞恢復？
在腸道干細胞所有的調控路徑中，Wnt–Ascl2–Lgr5通路是決定再生能力的根源。
年輕菌群之所以能夠恢復老年干細胞活力，關鍵在于它們能重新激活這一條主軸。
▲年輕的微生物群增強了衰老ISCs的功能。
在菌群移植實驗中，年輕菌群進入老年小鼠腸道后：
Wnt相關因子上升
Ascl2表達恢復到接近年輕水平
Lgr5標記細胞比例增加
隱窩再生能力增強
輻射損傷后的修復速度加快
這些變化都指向同一個核心：年輕菌群能夠營造更有利的微環境，使干細胞重新拾回年輕時的增殖能力。
年輕菌群提供的代謝產物、與黏液層的接觸方式以及對上皮信號的調控，都可能參與重新塑造這一通路的活性。
▲老年動物中Akkermansia mucinniphila水平升高會導致基于Ascl2的典型Wnt信號和ISC功能減弱。
結果是，原本表現出老化跡象的干細胞重新具備再生活力，讓腸道組織在面對損傷或壓力時更從容、更年輕。
這一機制的意義極其深遠：它提示腸道干細胞的老化具有可逆性，而微生態可能是調控衰老速度的關鍵杠桿。
04衰老可能被延緩：微生態為健康壽命提供新思路
當Wnt–Ascl2–Lgr5通路在老年階段變得微弱時，干細胞會逐步失去維持腸道活力的能力，衰老表現便會加速顯現。
菌群的變化，尤其是組成與代謝格局的偏移，是推動這一下降的重要因素。
而年輕菌群能夠重新點亮這一通路，讓干細胞恢復增殖潛力，也意味著腸道衰老并非完全不可逆。
這一發現為理解衰老打開了新的視角。微生態不是靜態存在，而是高度可塑的系統。
通過優化菌群結構、營造更適合干細胞生存的環境，使Wnt信號保持健康狀態，有望成為延緩腸道功能衰退的重要策略。
注明 參考文獻
Microbiota from young mice restore the function of aged ISCs
Kodandaramireddy Nalapareddy , David B Haslam , Ann-Kathrin Kissmann……
DOI: 10.1016/j.stemcr.2025.102788
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