Nature |?宿主如何控制持續(xù)性EBV感染？82萬人遺傳圖譜揭示免疫控制的遺傳基礎(chǔ)

撰文 | 阿童木

作為人類發(fā)現(xiàn)的第一種致瘤病毒，Epstein–Barr 病毒（EBV）在自然界中表現(xiàn)出一種矛盾的平衡：它在全球成年人群中的感染率高達(dá)90%以上，卻在絕大多數(shù)個體中維持著一種近乎“沉默”的終身潛伏狀態(tài)【1】。病毒通過口咽上皮進(jìn)入人體，隨后 主要 感染初始B細(xì)胞，并伴隨這些細(xì)胞進(jìn)入生發(fā)中心進(jìn)行分化，最終隱匿在長壽命的記憶B細(xì)胞庫中。在健康的免疫監(jiān)控下，EBV維持著極低水平的復(fù)制，僅通過周期性的裂解再激活產(chǎn)生少量感染性顆粒以完成傳播。然而，這種微妙的平衡一旦被打破，便可能誘發(fā)傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）、多種B細(xì)胞淋巴瘤，以及近年來備受矚目的自身免疫性疾病——多發(fā)性硬化癥（MS）【2】。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，幾乎所有MS患者均為 EBV 血清陽性，這一發(fā)現(xiàn) 暗示 EBV 感染可能是MS發(fā)病的重要前提【1】。然而，這種聯(lián)系背后存在一個長久的謎題：為什么絕大多數(shù)感染者終身健康，而極少數(shù)人會發(fā)展為嚴(yán)重的自免疾??？近年來的研究揭示了問題的核心或許不在于“是否感染”，而在于“如何控制”感染后的持續(xù)狀態(tài)。在免疫缺陷或接受抑制治療的人群中，EBV 的失控復(fù)制直接導(dǎo)致了淋巴增生性疾病的激增【3】。但在龐大的健康人群中，個體間控制病毒持續(xù)感染能力的差異及其背后的宿主決定因素，由于缺乏大規(guī)模的定量研究手段，長期以來一直是理解 EBV 相關(guān)疾病機制的認(rèn)知盲區(qū)。

2026年2月19日，波恩大學(xué) Kerstin U. Ludwig 實驗室領(lǐng)銜在

Nature

Host control of persistent Epstein–Barr virus infection

與以往依賴血清抗體不同，本研究通過對英國生物樣本庫（UK Biobank）和 All of Us（AoU）計劃中超過82萬名參與者的海量數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘，直接從全基因組測序數(shù)據(jù)中提取血液中的EBV病毒讀段，構(gòu)建“ EBVread+ ”表型。分析顯示，僅一部分個體在測序中可檢出病毒讀段，且該指標(biāo)具有很高特異性，主要代表血液中病毒載量相對較高的個體，而非所有既往感染者。通過獨立隊列的qPCR及RNA-seq數(shù)據(jù)驗證， EBV讀段檢出與病毒DNA載量及病毒基因表達(dá)顯著相關(guān)，支持其作為病毒載量升高的重要指征 。

對病毒生命周期的分析顯示，EBV讀段與潛伏期相關(guān)轉(zhuǎn)錄本關(guān)聯(lián)最為明顯，同時也與部分裂解期基因表達(dá)相關(guān)，提示 血液中病毒載量升高可能對應(yīng)持續(xù)的低水平再激活活動，而非完全靜止的潛伏狀態(tài) 。該結(jié)果支持生發(fā)中心模型（淋巴組織裂解再激活維持潛伏記憶B細(xì)胞），但也暗示血液內(nèi)可能存在直接再激活事件，與SLE等疾病中的近期發(fā)現(xiàn)相符【4】。

在深入解析遺傳架構(gòu)之前，作者首先剝離了復(fù)雜的非遺傳環(huán)境因素的影響。分析顯示，免疫抑制狀態(tài)是影響EBV讀段檢出的最強因素。剔除相關(guān)個體后，在免疫功能正常人群中，性別、年齡、當(dāng)前吸煙狀態(tài)、淋巴細(xì)胞比例以及季節(jié)因素等均對 EBVread+ 概率產(chǎn)生獨立影響。上述因素在不同隊列中趨勢一致，為后續(xù)遺傳分析提供了可靠校正基礎(chǔ)。

在此基礎(chǔ)上開展的全基因組關(guān)聯(lián)分析揭示，持續(xù)性EBV感染具有顯著宿主遺傳決定性。研究鑒定出多個 與EBVread+顯著相關(guān)的遺傳位點，其中最強信號集中在MHC區(qū)域 。經(jīng)精細(xì)定位分析，MHC區(qū)域內(nèi)存在多個獨立的HLA等位基因信號，既包含風(fēng)險等位基因，也包含具有保護作用的等位基因。此外，還識別出一系列非MHC位點，這些位點多與免疫調(diào)控相關(guān)。其中，ERAP2 相關(guān)變異與多個 MHC I 類 HLA 等位基因存在統(tǒng)計交互作用，符合其在抗原加工和呈遞中的功能角色。上述結(jié)果在獨立隊列中獲得復(fù)制，顯示關(guān)聯(lián)的穩(wěn)健性

為了驗證信號的特異性，研究將EBVread+的遺傳效應(yīng)與記憶B細(xì)胞豐度、其他皰疹病毒載量等指標(biāo)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，大部分關(guān)聯(lián)信號 具有 EBV 特異性，而非反映泛 B 細(xì)胞數(shù)量或其他病毒感染 。在基因?qū)用娣治鲋?，多個與先天免疫缺陷相關(guān)的基因顯著富集。這些基因既包括已知參與 EBV 感染控制的分子，也包括新的候選基因。罕見變異分析進(jìn)一步支持部分基因在持續(xù)感染控制中的潛在作用。

通路與細(xì)胞類型分析揭示，相關(guān)基因顯著富集于 T 細(xì)胞激活與分化通路。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，CD8 + T細(xì)胞和NK細(xì)胞中信號最為顯著，其中 NK 細(xì)胞亞群表現(xiàn)尤為突出。eQTL分析提示ERAP2等基因在這些細(xì)胞類型中具有一致調(diào)控效應(yīng)。這些結(jié)果共同指向 T細(xì)胞（尤其是CD8 + 記憶亞群）和NK細(xì)胞在宿主控制持續(xù)EBV感染中的關(guān)鍵效應(yīng)作用 。

研究進(jìn)一步構(gòu)建了基于HLA等位基因和SNP的遺傳風(fēng)險評分（GRS）。結(jié)果顯示，HLA等位基因構(gòu)建的 GRS 對 EBVread+ 的預(yù)測能力最強，明顯優(yōu)于僅基于常見SNP的評分，并在不同祖先人群中表現(xiàn)出一定的可遷移性。這表明 EBV病毒載量控制具有明顯多基因基礎(chǔ)，其中MHC區(qū)域貢獻(xiàn)最大 。

在疾病關(guān)聯(lián)層面，研究發(fā)現(xiàn) EBV 控制相關(guān)遺傳風(fēng)險在多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者中存在顯著差異，且不同疾病呈現(xiàn)不同的 MHC 類別驅(qū)動模式 ： MS的遺傳關(guān)聯(lián)主要體現(xiàn)在MHC I類HLA等位基因，而RA的信號更多集中在MHC II類區(qū)域 。進(jìn)一步的表型廣泛關(guān)聯(lián)分析還提示1型糖尿病、炎癥性腸病和甲狀腺功能異常等疾病與EBV控制遺傳風(fēng)險存在關(guān)聯(lián)。

在兩樣本孟德爾隨機化分析中，部分自身免疫疾病與EBVread+顯示統(tǒng)計關(guān)聯(lián)信號，但這些信號主要由MHC區(qū)域變異驅(qū)動，且受到多效性影響。由于MHC區(qū)域存在極強的連鎖不平衡和多效性，目前的證據(jù)雖支持EBV控制異常與自免疾病之間存在遺傳重疊，但尚不能簡單地將其歸結(jié)為單一的線性因果關(guān)系。

綜上所述，本研究在人群尺度系統(tǒng)描繪了持續(xù)性EBV感染的宿主遺傳控制圖譜。結(jié)果表明， 在免疫功能正常個體中，血液EBV載量并非完全隨機，而是受到顯著遺傳因素 的 調(diào)控。核心信號集中在MHC區(qū)域及其抗原加工通路，并在CD8 + T細(xì)胞和NK細(xì)胞中呈現(xiàn)效應(yīng)富集。這一工作為理解EBV持續(xù)感染的免疫控制差異提供了人群遺傳學(xué)證據(jù)，也為解析EBV與自身免疫疾病之間的復(fù)雜關(guān)系提供了新的框架 。在病毒與宿主長期共存的背景下，個體間免疫遺傳差異或許正是決定疾病易感性的關(guān)鍵變量。

與此同時，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Caleb A. Lareau團隊與Texas Children’s Hospital的Ryan S. Dhindsa團隊、阿斯利康研發(fā)中心的Slavé Petrovski團隊合作，共同在Nature上發(fā)表了一篇題為Population-scale sequencing resolves determinants of persistent EBV DNA的文章。 該研究利用英國生物銀行（UK Biobank，n=490,560）和“All of Us”（n=245,394）人群的全基因組測序數(shù)據(jù)，開發(fā)了一種可擴展的計算流程，首次在大規(guī)模人群中量化了外周血中EBV DNA的持久性，并通過全基因組關(guān)聯(lián)分析揭示了其遺傳決定因素，特別是與抗原呈遞相關(guān)的免疫調(diào)控基因和MHC-II類變異的關(guān)鍵作用。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10274-4；https://doi.org/10.1038/s41586-025-10020-2

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Damania, B., Kenney, S. C. & Raab-Traub, N. Epstein-Barr virus: Biology and clinical disease.Cell185, 3652–3670 (2022).

2. Robinson, W. H., Younis, S., Love, Z. Z., Steinman, L. & Lanz, T. V. Epstein-Barr virus as a potentiator of autoimmune diseases.Nat. Rev. Rheumatol.20, 729–740 (2024).

3. Latour, S. Human Immune Responses to Epstein-Barr Virus Highlighted by Immunodeficiencies.Annu. Rev. Immunol.43, 723–749 (2025).

4. Draborg, A. H., Duus, K. & Houen, G. Epstein-Barr virus and systemic lupus erythematosus.Clin. Dev. Immunol.2012, 370516 (2012).

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！