Nat Commun｜桂淼/吳建平合作揭示男性不育關鍵調控因子

精子的尾巴（鞭毛）是完成受精的 “ 動力核心 ” ，而雙聯微管（DMT）相關蛋白則是 組成 這一 動力 核心的關鍵零件。 為揭示 精子鞭毛這一超大 分子機器的蛋白質組成和分子構造， 在 2 023 年發表于

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近 日 ， 浙江大學桂淼課題組聯合西湖大學吳建平課題組在 Nature Communications 發表 論文

Doublet microtubule-associated tektins and enzymes differentially regulate sperm flagellar integrity and motility

圖 1 小鼠精子 鞭毛 軸絲 “9+2” 結構和雙聯微管結構

以 結構為指導， 研 究團隊 理性化 構建了 T e kt1 、 T ekt5 、 T ssk6 、 D usp21 四 種 基因敲除小鼠模型 ， 結合精子功能檢測、 冷凍電鏡 結構 解析 、 磷酸化 蛋 白質組學分析 等手段， 揭示 這四種蛋白的突變會導致兩種完全不同的表型 ：

1. Tekti n 家族： T ektin 是一類 定位于雙聯微管內部的 纖維狀蛋白家族，其結構和物理化學性質類似中間纖維。 T EKT1 是 精子鞭毛和運動纖毛共有的保守蛋白， 本研究發現其 敲除后小鼠完全不育，精子運動能力嚴重受損，鞭毛的 T ektin 束丟失，雙 聯 微管機械穩定性顯著下降，呼吸道纖毛運動頻率也降低。證 明 TEKT1 是跨細胞類型的 纖毛 / 鞭毛 核心結構蛋白。 TEKT5 是 精子特異性蛋白，敲除后小鼠生育能力基本正常，僅精子運動能力輕微下降，鞭毛結構無明顯異常。 TEKT1 和 TEKT5 突變小鼠的表型差異 說明 T ektin 家族存在明確的功能分化。

2. 激酶 / 磷酸酶 蛋白： 結構研究發現精子鞭毛 DMT 結合一系列激酶 / 磷酸酶，其功能 不明確 。本研究發現 TSSK6 是 精子特異性激酶，敲除后小鼠純合子完全不育，精子形態嚴重異常（無尾、彎尾），軸絲結構紊亂。磷酸化蛋白質組學顯示，其缺失導致 上千個蛋白的 磷酸化位點異常，包括精子頭尾連接關鍵蛋白， 表明 其通過調控軸絲蛋白磷酸化主導精子運動和形態建成。 DUSP2 1 是 雙特異性磷酸酶，敲除后小鼠無任何生育和精子運動缺陷，僅少量磷酸化位點異常 ， 說明其功能可被其他磷酸酶代償 。

以上研 究表明，精子鞭毛不僅依賴結構蛋白維持穩定，還依賴 激 酶 的信號 調控 ， 二者共同 維持 精子的 結構完整性 與 運動能力（圖2）。

圖 2 不同 DMT 基因敲除對小鼠精子運動與生育能力的差異性影響

臨床價值：為男性不育 診治 提供新靶點

弱精子癥是男性不育的主要原因之一， 其中 遺傳因素 占重要地位 ，但多數致病基因尚未明確。本系列研究構建了精子鞭毛高分辨率結構圖譜，系統驗證了關鍵蛋白的功能角色，拓展了男性不育分子診斷基因庫，明確了TEKT1和TSSK6可作為男性不育分子診斷的候選基因，為未來靶向治療與輔助生殖策略提供了理論基礎。研究團隊 將結合更多臨床遺傳數據與結構生物學手段， 持續 解析精子運動調控 的分子 網絡，推動男性不育從表型診斷走向分子分型與精準干預 。

浙江大學 良渚實驗室博士后劉琦 、 西湖大學周倫妮博士 、 博士生梁曉晨為 該研究的共同第一作者。 浙江大學 良渚實驗室 桂淼研究員 和西湖大學吳建平研究員 為該研究的共同通訊作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-69714-4

招聘：桂淼課題組致力于運用和發展細胞原位冷凍電鏡和人工智能蛋白質鑒定技術，結合蛋白質組學和超分辨率顯微成像等多尺度手段，解析纖毛和細胞骨架組裝機制，指導生殖不育與纖毛病等遺傳病的精準診治。誠聘人工智能、結構生物學、生殖細胞生物學、基因敲除動物等方向科研助理和博士后若干名。有意者請投遞簡歷。

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