Nat Metab?|?吳華/李貴登/郭凌川團(tuán)隊(duì)合作揭示胞外乳酸化修飾新機(jī)制，抑制CD8? T細(xì)胞抗腫瘤免疫

在 結(jié)直腸癌中，約30% - 50%的患者攜帶KRAS基因突變 。該突變不僅驅(qū)動(dòng)腫瘤惡性增殖， 還 通過(guò)重塑代謝微環(huán)境 ， 排斥CD8? T細(xì)胞 的浸潤(rùn) ，導(dǎo)致腫瘤對(duì)免疫治療產(chǎn)生顯著耐藥。 如何喚醒這類“冷腫瘤”的免疫應(yīng)答，已成為臨床亟待解決的關(guān)鍵難題。

腫瘤代謝異常是免疫逃逸的重要驅(qū)動(dòng)因素。KRAS突變腫瘤大量分泌乳酸，構(gòu)建酸性免疫屏障。 然而，這些代謝產(chǎn)物如何精準(zhǔn)抑制CD8? T細(xì)胞功能，其深層機(jī)制長(zhǎng)期未被闡明。既往研究多聚焦于乳酸在細(xì)胞內(nèi)的代謝調(diào)控，但它在腫瘤微環(huán)境中是否通過(guò)更隱蔽的機(jī)制直接發(fā)揮致病作用，仍是該領(lǐng)域尚未填補(bǔ)的認(rèn)知空白。

2026年3月4日 ，蘇州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 吳華 教授 課題組, 聯(lián)合蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所 李貴登 研究員、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科 郭凌川 教授 在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表題為

Extracellular CD44 lactylation impairs CD8

T cell function in

KRAS

-mutant colorectal cancer

研究揭示，在KRAS野生型結(jié)直腸癌中，TRIP6通過(guò)與KDM1A結(jié)合，限制糖酵解酶ENO2的表達(dá)。 而 在KRAS突變型 腫瘤 中，異常激活的ERK1/2激酶 促使 TRIP6發(fā)生磷酸化，破壞其與KDM1A的結(jié)合，導(dǎo)致ENO2表達(dá)上調(diào)、糖酵解增強(qiáng)，乳酸在微環(huán)境中異常累積。

更具意義的是，這些高濃度乳酸的作用 方式 超出了傳統(tǒng)認(rèn)知的胞內(nèi)代謝范疇。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞分泌的AARS1在此過(guò)程中發(fā)揮“胞外乳酸轉(zhuǎn)移酶”功能，能夠直接利用微環(huán)境中的乳酸，在細(xì)胞外空間催化CD8? T細(xì)胞表面關(guān)鍵分子CD44發(fā)生特異性乳酸化修飾。 這是 在 國(guó)際上首次證實(shí)細(xì)胞外乳酸化修飾的存在，打破了既往認(rèn)為乳酸化僅發(fā)生于細(xì)胞內(nèi)的傳統(tǒng)認(rèn)知框架 。

這一新型胞外修飾引發(fā)了一系列級(jí)聯(lián)免疫抑制事件 ： CD44作為廣泛表達(dá)的細(xì)胞外基質(zhì)受體，一旦在胞外發(fā)生乳酸化，直接阻斷了其與天然配體透明質(zhì)酸（HA）的結(jié)合 ，進(jìn)一步 削弱T細(xì)胞內(nèi)部的A kt 信號(hào)， 抑制 CD8? T 細(xì)胞增殖、減少效應(yīng)因子分泌，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能耗竭。

綜上所述， 本研究系統(tǒng)闡明了KRAS突變驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌免疫逃逸的新機(jī)制。基于此，研究團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)了特異性阻斷多肽mPT6，通過(guò)抑制TRIP6磷酸化，顯著增強(qiáng)PD-1免疫治療的療效。此外，靶向CD44胞外乳酸化修飾位點(diǎn)，可有效提升CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的殺傷功能。該研究為克服KRAS突變型實(shí)體瘤的免疫治療耐藥提供了極具轉(zhuǎn)化潛力的新策略。

蘇州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生楊赟、郭欣、碩士研究生武文欣，蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科吳勇主任，以及蘇州大學(xué)附屬第四醫(yī)院病理科干文娟主任為本文共同第一作者。蘇州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院吳華教授、蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登研究員、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院郭凌川教授為本文共同通訊作者。本研究同時(shí)得到了蘇州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 楊曉勤 老師 、 郭琳 老師的大力支持。

課題組招聘：吳華博士，蘇州大學(xué)特聘教授，博士生導(dǎo)師，國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者，江蘇省杰出青年基金獲得者，仲英青年學(xué)者。研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期聚焦消化道腫瘤發(fā)生和演進(jìn)的分子病理機(jī)制研究。近年來(lái)，以 通訊作者 (含共同) 在 Nature Metabolism 、PNAS、Cancer Res earch (3篇)、Hepatology、Cell Chem Biol、Cell Reports、Oncogene 等 國(guó)際 主流學(xué)術(shù)刊物 發(fā)表論文1 8 篇。 主持包括國(guó)家級(jí)及省部級(jí)科研項(xiàng)目10余項(xiàng) 。 實(shí)驗(yàn)室常年招收具有免疫學(xué)、生物信息學(xué)或神經(jīng)生物學(xué)等相關(guān)背景的研究生、博士后、助理研究員及副研究員。課題組科研氛圍積極開(kāi)放，鼓勵(lì)學(xué)術(shù)創(chuàng)新與自由探索，充分尊重并支持成員的科研成長(zhǎng)與職業(yè)發(fā)展。誠(chéng)摯歡迎具有科研熱情和探索精神的青年學(xué)者加盟！

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01482-3

制版人： 十一

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