STM丨深度學習“智造”免疫調節肽：激活MST1，雙管齊下穩定擴增調節性T細胞

免疫治療的時代：如何馴服不穩定的 “ 和平衛士 ” ？

調節性 T 細胞（ Treg ）是機體維持免疫耐受、防止自身免疫反應的核心 “ 和平衛士 ” 。然而，在中重度牙周炎、慢性腸炎、移植物抗宿主病（GvHD）等病理狀態下， Treg 面臨著兩大困境： 數量不足 與 功能不穩定 。尤其是在炎癥微環境下， Treg 的核心轉錄因子 FOXP3 極易降解，導致 Treg“ 叛變 ” 為致病性效應 T 細胞，反而加劇病情。當前的主流策略，如低劑量 IL-2 療法，雖能擴增 Treg 數量，卻存在 三大瓶頸 ： 1 ） 特異性有限 ，可能同時激活效應 T 細胞和 NK 細胞； 2 ） 免疫原性風險 ，大分子蛋白易誘發抗藥抗體； 3 ） 無法解決穩定性問題 ，在炎癥微環境中擴增的 Treg 依然可能 “ 變節 ” 。因此，領域內迫切需要一種既能精準擴增 Treg ，又能確保其在惡劣炎癥環境中 “ 軍心穩固 ” 的新一代療法。

近日，來自同濟大學團隊聯合上海交通大學醫學院的研究團隊在 Science Translational Medicine 上發表的研究， 題為：

A peptide immunomodulator activates MST1 to expand and stabilize murine and human regulatory T cells for immune tolerance

深度學習的 “ 神來之筆 ” ：一種雙重功能的六肽

該研究利用深度學習模型，從Treg富集蛋白的內在無序區（IDR）中成功篩選并優化出一種六肽分子—— DLST-6P 。這個小分子 肽 展現出令人驚喜的 雙重功能 ：（ 1 ） 擴增 “ 兵力 ” ：顯著增強 Treg 對 IL-2 信號的敏感性，放大 IL-2R-STAT5 信號，促進 Treg 特異性增殖。（ 2 ） 穩定 “ 軍心 ” ：保護 FOXP3 蛋白在炎癥環境下不被降解，確保了 Treg 的功能穩定性。

機制上的 “ 一箭雙雕 ” ：激活 MST1 的雙室調控

這項研究的巧妙之處在于揭示了 DLST-6P 背后精妙的分子機制。通過無偏倚的蛋白質譜篩選，研究團隊鎖定其直接靶點為 MST1 激酶 ——Hippo 通路的核心激酶，近年來被發現在 Treg 中發揮關鍵調控作用。 DLST-6P 通過結合 MST1 的 N 端激酶結構域（關鍵殘基 S109 和 K301 ），促進其同源二聚化和自磷酸化。激活后的 MST1 在細胞的 兩個關鍵 “ 區域 ” 同時發揮作用：（ 1 ） 細胞質 “ 區域 ” ：放大 IL-2 信號。 活化的 MST1 與負調控因子 SOCS1 結合，將其從 JAK3 上 “ 隔離 ” 開來。這解除了 SOCS1 對 IL-2 信號通路的抑制，使得 Treg 對 IL-2 的響應大幅提升。（ 2 ） 細胞核 “ 區域 ” ：穩定 FOXP3 。 活化的 MST1 進入細胞核，在 Ser390 位點 （而非經典的 Ser418 位點）磷酸化 FOXP3 。這一磷酸 化事件 招募來組蛋白乙酰轉移酶 TIP60 ，三者形成穩定的 MST1-FOXP3-TIP60 復合物 。 TIP60 介 導的乙酰化修飾如同給 FOXP3 加上了 “ 保護罩 ” ，阻止其被蛋白酶體降解。

這一發現不僅揭示了一個全新的FOXP3調控位點，更重要的是，它展示了藥理學激活可以“重定向”MST1的信號輸出——使其從經典的TCR驅動的轉錄激活模式，轉向以穩定Treg譜系為主導的新模式。

臨床轉化的戰略價值：從 “ 替代 ” 走向 “ 協同 ”

如果說 CAR-Treg 和 TCR-Treg 代表了抗原特異性免疫耐受的 “ 精確制導導彈 ” ，過繼轉移多克隆 Treg 代表了 “ 細胞大軍 ” 補充，那么 DLST-6P 則代表了一種更簡便、更可控的 “ 體內功能重塑 ” 策略 。

研究團隊在結腸炎、牙周炎以及最具轉化意義的人源化 GvHD 模型中驗證了其潛力。結果顯示：（ 1 ） 單藥有效 ： DLST-6P 單 藥顯著 減輕腸炎疾病嚴重程度，減少牙周炎骨吸收，提高 GvHD 小鼠存活率。（ 2 ） 聯用協同 ：在所有模型 中， DLST-6P 與低劑量 IL-2 聯用均展現出強大的協同效應 。這一 “IL-2 節約策略 ” 具有極高的臨床轉化價值：它意味著我們可以用更低劑量、更安全的 IL-2 ，達到甚至超過高劑量 IL-2 的療效，同時借助 DLST-6P 確保擴增出來的 Treg 在炎癥中 “ 永不叛變 ” 。與正在臨床推進的抗原特異性耐受療法和致耐受性樹突狀細胞療法相比， DLST-6P 作為一種化學合成的小肽，具有 免疫原性低、生產成本低、給藥方式簡便（系統性給藥） 的獨特優勢。

展望與總結

綜上所述，這項研究不僅發現了一個極具潛力的候選藥物，更重要的是，它提出了一種新的治療哲學： 不僅可以 “ 增加 ” 抑制性細胞的數量，更可以 “ 重塑 ” 其功能狀態 。DLST-6P作為MST1激酶的首個特異性激活劑，為自身免疫病和炎癥性疾病的治療開辟了一條兼具創新性與可行性的新路徑。未來研究若能探索利用小分子肽在體內為工程化 Treg 提供 “ 穩定性加持 ” ，或將開創細胞治療與化學藥物協同的新范式。

該論文的通訊作者為同濟大學附屬口腔醫院孫瑤教授、上海交通大學醫學院劉智多教授和張健教授。第一作者為同濟大學附屬口腔醫院博士研究生王鈺。

本研究入選當期 Science Translational Medicine 封面文章

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz0672

制版人： 十一

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