Nat Immunol?|?經改造的TCR-T細胞可精準清除攜帶“公共新抗原”的β-catenin突變實體瘤

撰文 | Qi

體細胞突變能夠產生可被T細胞識別的變異肽，這些變異肽與HLA結合后被稱為新表位 ， 然而，在患有實體癌的個體中，僅有1-3% 的新抗原 能在免疫治療后由內源性T細胞庫自發識別【1, 2】，且 99%的新抗原是 “ 私有 ” 的 ， 源自個體腫瘤特有的突變 。因此，迫切需要 尋找能夠廣泛應用的“公共新抗原” 。

β-catenin（由CTNNB1基因編碼）是Wnt信號通路中的關鍵蛋白，其突變會導致蛋白穩定性增強、持續激活致癌信號。在多種實體瘤中，CTNNB1基因第3外顯子突變非常常見，尤其是S37F、S45F和T41A等位點。 盡管 Wnt信號通路已被視為一種潛在的治療靶點 ，但 由于療效不足、特異性和安全性問題，相關嘗試并未取得良好的治療效果【3, 4】。

近日，來自挪威奧斯陸大學醫院的Johanna Olweus團隊等在Nature Immunology雜志上合作發表了一篇題為TCR-engineered T cells targeting a sharedβ-catenin mutation eradicate solid tumors的文章，他們證實由CTNNB1-S37F突變編碼的兩個新抗原肽可被HLA-A*02:01和HLA-A*24:02分子呈遞，并成功從健康供體的na?veT細胞中篩選出能特異性識別這些肽的T細胞受體（TCR）。經該TCR改造的T細胞（TCR-T）在體外能高效殺死突變陽性細胞系和患者來源類器官，在黑色素瘤和子宮內膜癌小鼠模型中也能完全清除已建立的腫瘤，且未出現明顯脫靶毒性 。 總之， 該研究 證實針對CTNNB1-S37F的TCR-T細胞可以作為實體癌免疫治療的基礎。

來自紀念斯隆·凱特琳轉移事件與趨向性（MSK-MET）研究隊列的數據顯示CTNNB1 S37F 在子宮內膜癌、宮頸癌、小腸癌和非小細胞肺癌中的突變頻率最高（分別為3.35%、2.91%、1.06%和0.76%），而突變樣本數量最多的癌癥類型是子宮內膜癌、非小細胞肺癌和前列腺癌。為了識別頻繁出現在HLA類I分子上的新肽段，該團隊 構建了一個包含CTNNB1-S37F突變及其側翼序列的“迷你基因”，并將其導入 具有穩定HLA類I單等位基因表達 的B721.221細胞系中。通過質譜分析， 他們 發現了兩個覆蓋CTNNB1 S37F 突變的肽段，HLA-A * 02:01呈遞的10肽YLDSGIHFGA h和 HLA-A * 24:02呈遞的9肽SYLDSGIHF ， 進一步在自然表達該突變的細胞系（黑色素瘤Mel888和小腸腺癌Hutu80）中驗證了 其 內源性呈遞，并通過靶向質譜定量每個細胞表面表達的肽-MHC復合物數量，證實其足以被T細胞識別。

為了確定對這兩種CTNNB1 S37F 新肽具有反應性的TCR， 該團隊 從HLA-A*02:01+或HLA-A*24:02+健康供體中提取 了 na?ve CD8+ T細胞 ， 通過肽刺激和pMHC多聚體染色，成功篩選出4個特異性TCR ， 其中 3個 為 HLA-A02:01限制性TCR（TCR A2-1 ,TCR A2-2 ,TCR A2-3 ） ， 另一個是 HLA-A24:02限制性TCR（TCR A24 ） ， 這些TCR表現出極高的敏感性和特異性，僅識別突變肽，不識別野生型肽。其中TCR A2-2 和TCR A24 表現出最強的殺傷活性和持久性，被選用于后續研究。 他們 在多種腫瘤細胞系和患者來源類器官中驗證了TCR-T細胞的殺傷效果 。 結果顯示 對Mel888（黑色素瘤）和Hutu80細胞系高效殺傷 ， 對結直腸癌和子宮內膜癌類器官也表現出顯著殺傷 ， 并 通過“重復殺傷實驗”證實其持久戰斗力。為評估安全性， 他們 合成了所有可能的氨基酸替換肽，并測試了TCR是否可能識別人類蛋白質組中的其他肽 ， 并 未發現交叉反應，表明這兩個TCR具有高度特異性。

為了研究TCR A2-2 和TCR A24 在體內的殺傷效果， 他們 將Mel888 A24 + A2 黑色素瘤細胞（已轉導有螢火蟲熒光素酶增強型綠色熒光蛋白（ffluc-eGFP）融合基因，即Mel888 A24 + A2 + ffluc-eGFP ）植入小鼠體內 ， 8天后接受TCR-T細胞治療。結果顯示 TCR A2-2 TCR-T細胞治療后第8天所有小鼠腫瘤完全清除 ， 在第27天，TCR A24 T細胞成功治愈了3只小鼠（共7只），1只小鼠在第45天實現了完全緩解。 長期觀察（115天）顯示僅少數復發，且復發腫瘤中出現HLA丟失免疫逃逸。 在 子宮內膜癌PDX模型 中， TCR A2-2 TCR-T細胞治療后6/7小鼠腫瘤完全消除 ， 而 所有對照組小鼠腫瘤持續進展。

綜上，這項工作證實了CTNNB1S37F突變可作為TCR-T細胞療法的理想靶點，并通過從健康供體中篩選出高特異性、高親和力的TCR，成功開發出能精準識別并清除突變腫瘤細胞的T細胞產品，為開發針對β-catenin通路的新型免疫療法提供了堅實依據。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02252-1

制版人： 十一

參考文獻

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4. Cui, C., Zhou, X., Zhang, W., Qu, Y. & Ke, X. Is β-catenin a druggable target for cancer therapy?Trends Biochem. Sci. 43, 623–634 (2018).

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