聚乙二醇的免疫原性，PEG化并非萬能！

前言：蛋白質PEG化是蛋白藥物開發的一項重大技術進步，廣泛用于降低免疫原性、增強藥代動力學和提高穩定性。

理論上，PEG化通過掩蓋蛋白表面被免疫系統、抗體和免疫細胞識別的表位，從而降低蛋白免疫原性。

然而，PEG與蛋白偶聯后可改變其構象，形成新的免疫表位，也可在某些患者中引起對PEG的免疫或超敏反應，這可能會限制藥物的使用和療效。

因此，PEG化蛋白的設計需平衡預期收益與PEG化本身帶來的免疫原性的相關潛在風險。不過，并非所有患者都對PEG產生免疫反應，也并非所有免疫反應都具有臨床意義。

與PEG化相關的免疫原性和潛在不良事件可能因PEG 結構、蛋白結構和宿主因素而差異很大。

1、聚乙二醇化蛋白的免疫原性機制

聚乙二醇化蛋白免疫反應的潛在機制是針對PEG或PEG化蛋白的抗藥抗體（ADA）的形成。中和抗體的形成，特別是靶向治療蛋白的臨床相關表位時，可能會導致療效降低。

體內PEG化蛋白免疫反應是一個復雜的過程，但機制基礎還是和抗原的免疫刺激類似。

當與非人蛋白/肽偶聯時，PEG可能通過胸腺依賴途徑觸發抗體的產生；當與非蛋白化合物結合或作為單個分子鏈存在時，可通過胸腺非依賴性途徑觸發抗體的產生。

2、PEG分子大小的影響

PEG大小和分子量是決定其免疫原性的重要因素；臨床上，可以觀察到含高分子量PEG的聚乙二醇化結構對預先存在抗體的反應，而低分子量則發生率低的多。

有報道稱，當測試低分子量PEG時，對PEG過敏的患者的皮膚點刺試驗反應性隨時間推移而降低，但隨著PEG為20kDa或更高，反應性會增加。

因此，分子量較高的聚乙二醇似乎反應性更強，但需要同時考慮其他因素，包括 PEG 附著位點和形狀、密度和聚乙二醇化方法。

3、PEG結構和附著部位的影響

PEG可以不同構象存在，如隨機螺旋、螺旋、線性或支鏈形式。PEG與蛋白質的附著會影響其構象，并將新表位暴露給免疫系統。

PEG化蛋白的大小和形狀也會影響抗原呈遞細胞攝取及隨后的呈遞。

目前，不同PEG結構的免疫原性數據仍然有限，但研究表明某些結構特征，包括PEG鏈長度、Linker類型及支鏈與線性等特點，可能在抗PEG抗體的生成中發揮作用。

隨機位點PEG化可增加ADA形成可能，位點特異性PEG化大限度地減少這些變化，降低免疫原性。

與線性PEG相比，支鏈PEG具有更高的表面PEG密度，能更有效的降低蛋白的免疫原性，當然分支PEG復雜性的增加也可導致更明顯的免疫反應。

高分子量的聚乙二醇能對蛋白提供更好保護，防止蛋白水解降解和免疫識別。

同時，大的PEG結構本身可能具有免疫原性，尤其是它們又改變蛋白的構象或掩蓋關鍵表位。

另外，PEG分子常以疏水性的甲氧基作為尾部，某些情況下這種疏水性與免疫原性的增加有關，因為它可能會吸引免疫細胞。

4、給藥的影響

PEG化蛋白藥的劑量、頻率和給藥途徑也會影響免疫反應。

較高劑量或更頻繁的給藥可能會增加免疫反應，某些情況下，間歇性、低劑量給藥可能比連續大劑量更具免疫原性。

理論上，皮下給藥更有可能引起免疫反應，與靜脈注射途徑相比，抗原與遷移性皮膚駐留細胞和淋巴結駐留樹突狀細胞之間的接觸更頻繁。

5、患者因素

患者年齡、性別、遺傳（尤其是特定主要組織相容性復合物等位基因表達）和潛在健康狀況（如化療）也會影響免疫反應。

以前接觸過PEG或類似分子的患者，特別是在疫苗佐劑的情況下，發生免疫反應的可能性增加。

特應性體質患者以對過敏原的免疫反應增強為特征，可能更容易發生針對聚乙二醇化蛋白的ADA。

有過敏、哮喘或其他特應性疾病病史的患者具有更敏感的免疫系統，可能會將PEG化蛋白識別為外來蛋白，從而導致 ADA 的產生。

通過藥物、化妝品和食物等各種來源PEG可能導致某些人產生抗PEG抗體。當從一種生物制劑切換到另一種生物制劑時，由于交叉反應，存在形成ADA的風險。

6、結論

總之，PEG化是一種成熟的技術，可以增強蛋白藥物 PK、免疫學和生物物理行為。

但值得注意的是，根據PEG的具體特征、天然蛋白的免疫原性、劑量和給藥途徑及患者因素，與PEG化蛋白相關的免疫原性和潛在不良事件可能有很大差異。

所以在藥物設計的時候需要充分考慮上述的這些技術和風險點。其他PEG相關文章請閱讀：《》

歡迎各路朋友加入胖貓星球（私人社區），一起學習醫藥知識，共同進步，共同搞錢～～