聚乙二醇的免疫原性，PEG化并非萬能！

前言：蛋白質(zhì)PEG化是蛋白藥物開發(fā)的一項重大技術(shù)進步，廣泛用于降低免疫原性、增強藥代動力學和提高穩(wěn)定性。

理論上，PEG化通過掩蓋蛋白表面被免疫系統(tǒng)、抗體和免疫細胞識別的表位，從而降低蛋白免疫原性。

然而，PEG與蛋白偶聯(lián)后可改變其構(gòu)象，形成新的免疫表位，也可在某些患者中引起對PEG的免疫或超敏反應(yīng)，這可能會限制藥物的使用和療效。

因此，PEG化蛋白的設(shè)計需平衡預(yù)期收益與PEG化本身帶來的免疫原性的相關(guān)潛在風險。不過，并非所有患者都對PEG產(chǎn)生免疫反應(yīng)，也并非所有免疫反應(yīng)都具有臨床意義。

與PEG化相關(guān)的免疫原性和潛在不良事件可能因PEG 結(jié)構(gòu)、蛋白結(jié)構(gòu)和宿主因素而差異很大。

1、聚乙二醇化蛋白的免疫原性機制

聚乙二醇化蛋白免疫反應(yīng)的潛在機制是針對PEG或PEG化蛋白的抗藥抗體（ADA）的形成。中和抗體的形成，特別是靶向治療蛋白的臨床相關(guān)表位時，可能會導致療效降低。

體內(nèi)PEG化蛋白免疫反應(yīng)是一個復雜的過程，但機制基礎(chǔ)還是和抗原的免疫刺激類似。

當與非人蛋白/肽偶聯(lián)時，PEG可能通過胸腺依賴途徑觸發(fā)抗體的產(chǎn)生；當與非蛋白化合物結(jié)合或作為單個分子鏈存在時，可通過胸腺非依賴性途徑觸發(fā)抗體的產(chǎn)生。

2、PEG分子大小的影響

PEG大小和分子量是決定其免疫原性的重要因素；臨床上，可以觀察到含高分子量PEG的聚乙二醇化結(jié)構(gòu)對預(yù)先存在抗體的反應(yīng)，而低分子量則發(fā)生率低的多。

有報道稱，當測試低分子量PEG時，對PEG過敏的患者的皮膚點刺試驗反應(yīng)性隨時間推移而降低，但隨著PEG為20kDa或更高，反應(yīng)性會增加。

因此，分子量較高的聚乙二醇似乎反應(yīng)性更強，但需要同時考慮其他因素，包括 PEG 附著位點和形狀、密度和聚乙二醇化方法。

3、PEG結(jié)構(gòu)和附著部位的影響

PEG可以不同構(gòu)象存在，如隨機螺旋、螺旋、線性或支鏈形式。PEG與蛋白質(zhì)的附著會影響其構(gòu)象，并將新表位暴露給免疫系統(tǒng)。

PEG化蛋白的大小和形狀也會影響抗原呈遞細胞攝取及隨后的呈遞。

目前，不同PEG結(jié)構(gòu)的免疫原性數(shù)據(jù)仍然有限，但研究表明某些結(jié)構(gòu)特征，包括PEG鏈長度、Linker類型及支鏈與線性等特點，可能在抗PEG抗體的生成中發(fā)揮作用。

隨機位點PEG化可增加ADA形成可能，位點特異性PEG化大限度地減少這些變化，降低免疫原性。

與線性PEG相比，支鏈PEG具有更高的表面PEG密度，能更有效的降低蛋白的免疫原性，當然分支PEG復雜性的增加也可導致更明顯的免疫反應(yīng)。

高分子量的聚乙二醇能對蛋白提供更好保護，防止蛋白水解降解和免疫識別。

同時，大的PEG結(jié)構(gòu)本身可能具有免疫原性，尤其是它們又改變蛋白的構(gòu)象或掩蓋關(guān)鍵表位。

另外，PEG分子常以疏水性的甲氧基作為尾部，某些情況下這種疏水性與免疫原性的增加有關(guān)，因為它可能會吸引免疫細胞。

4、給藥的影響

PEG化蛋白藥的劑量、頻率和給藥途徑也會影響免疫反應(yīng)。

較高劑量或更頻繁的給藥可能會增加免疫反應(yīng)，某些情況下，間歇性、低劑量給藥可能比連續(xù)大劑量更具免疫原性。

理論上，皮下給藥更有可能引起免疫反應(yīng)，與靜脈注射途徑相比，抗原與遷移性皮膚駐留細胞和淋巴結(jié)駐留樹突狀細胞之間的接觸更頻繁。

5、患者因素

患者年齡、性別、遺傳（尤其是特定主要組織相容性復合物等位基因表達）和潛在健康狀況（如化療）也會影響免疫反應(yīng)。

以前接觸過PEG或類似分子的患者，特別是在疫苗佐劑的情況下，發(fā)生免疫反應(yīng)的可能性增加。

特應(yīng)性體質(zhì)患者以對過敏原的免疫反應(yīng)增強為特征，可能更容易發(fā)生針對聚乙二醇化蛋白的ADA。

有過敏、哮喘或其他特應(yīng)性疾病病史的患者具有更敏感的免疫系統(tǒng)，可能會將PEG化蛋白識別為外來蛋白，從而導致 ADA 的產(chǎn)生。

通過藥物、化妝品和食物等各種來源PEG可能導致某些人產(chǎn)生抗PEG抗體。當從一種生物制劑切換到另一種生物制劑時，由于交叉反應(yīng)，存在形成ADA的風險。

6、結(jié)論

總之，PEG化是一種成熟的技術(shù)，可以增強蛋白藥物 PK、免疫學和生物物理行為。

但值得注意的是，根據(jù)PEG的具體特征、天然蛋白的免疫原性、劑量和給藥途徑及患者因素，與PEG化蛋白相關(guān)的免疫原性和潛在不良事件可能有很大差異。

所以在藥物設(shè)計的時候需要充分考慮上述的這些技術(shù)和風險點。其他PEG相關(guān)文章請閱讀：《》

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