PLoS Pathogens | 中國農大李鑫課題組揭示α皰疹病毒US1同源蛋白通過結構重疊多肽抑制cGAS激活的新機制

中國農業大學動物醫學院獸醫公共衛生安全全國重點實驗室李鑫教授課題組在《PLOS Pathogens》期刊在線發表了題為“Alpha-herpesvirus US1 interacts with cGAS to suppress type I IFN responses and antiviral defense”的最新研究成果。該研究是團隊繼揭示塞內卡病毒3C蛋白酶切割豬源cGAS拮抗線粒體DNA誘導免疫應答的分子機制（PLoS Pathogens 2023）；闡明塞內卡病毒3C蛋白酶易位至細胞核結合核DNA并裂解核cGAS的分子機制（mBio 2025, 封面文章）；圓環病毒Rep通過競爭結合dsDNA抑制cGAS寡聚化和相分離的分子機制（PLoS Pathogens 2025）之后，進一步闡明了α皰疹病毒US1同源蛋白通過結構重疊多肽抑制cGAS的酶活性與DNA結合能力，從而拮抗cGAS介導I型干擾素產生的新機制。

cGAS（環狀GMP-AMP合成酶）是一種在天然免疫信號通路中起重要作用的模式識別受體（PRR），在感染皰疹病毒等dsDNA病毒時，cGAS被dsDNA激活，導致IFN-I產生。為逃逸cGAS介導的天然免疫應答，α皰疹病毒已進化出多種策略來拮抗cGAS識別，但不同皰疹病毒具有統一免疫逃逸機制的研究還鮮有報道，阻礙了廣譜抗皰疹藥物和疫苗的發展。

研究人員發現α皰疹病毒PRV、HSV-1和VZV的US1同源蛋白均抑制cGAS-STING信號通路。進一步研究發現，US1蛋白能夠與cGAS相互作用，并抑制其酶活性與DNA結合能力（圖1）。

圖1. US1與cGAS互作并抑制其酶活性與DNA結合能力

研究人員進一步通過Alphafold預測了PRV與HSV-1 US1的蛋白質結構，發現二者存在兩段在空間結構上相互重疊的不連續多肽，并分別命名為peptide A和peptide B。peptide A和peptide B在US1結合并抑制cGAS激活的過程中發揮關鍵作用（圖2）。

圖2. US1的結構重疊多肽抑制cGAS介導的I型干擾素產生

為進一步探究peptide A和peptide B的作用，通過體外合成peptide AB多肽與原核表達、純化獲得的SUMO-peptide AB蛋白。發現peptide AB能夠直接結合cGAS并抑制其酶活性，同時E10、E13、D15是多肽發揮作用的關鍵位點（圖3）。

圖3. Peptide AB直接結合cGAS并抑制其激活

此外，通過CRISPR-Cas9和同源重組技術分別獲得了US1缺失型PRV和HSV-1（PRV-△US1和HSV-1-△US1）。分析發現，與野生型毒株相比，PRV-△US1和HSV-1-△US1感染細胞后，STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平和IFN-β的mRNA水平顯著上升；感染小鼠后，小鼠存活率和血清中IFN-β水平顯著上升、組織病毒載量顯著下降。

圖4. PRV和HSV-1 US1缺失病毒感染小鼠促進IFN-I表達

總之，該研究發現α皰疹病毒US1蛋白直接與cGAS結合，通過PRV和HSV-1 US1空間結構上的重疊多肽抑制其DNA結合能力和酶活性，進而抑制IFN-I的產生，揭示了α皰疹病毒拮抗天然免疫信號通路的共同策略（圖5）。

圖5. α皰疹病毒US1抑制cGAS減弱IFN-I產生的分子機制

文章鏈接：

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013669

中國農業大學動物醫學院李鑫教授、哈爾濱獸醫研究所非洲豬瘟防控研究創新團隊首席科學家趙東明研究員為該論文共同通訊作者；碩士研究生屈瑋鈺（已畢業）、博士研究生袁野、沈冬冬、張紀文、黃翔宇為論文共同第一作者。感謝哈爾濱獸醫研究所何希君研究員在病理切片上的支持；天津大學生命科學院祝誠副教授在結構模擬上的幫助。本研究獲得國家自然科學基金面上項目（32373020）和國家重點研發計劃項目（2022YFD1800300）等課題支持。

編輯 老Q