Leukemia丨楊逢春/歲品品團隊發現EVC/EVC2是急性髓系白血病的新治療靶點

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是由造血干祖細胞分化異常導致的惡性增殖性血液腫瘤，疾病進展極快且死亡率高。傳統的AML治療策略以化療為主，近年來，隨著高通量測序的發展應用以及腫瘤隊列的遺傳圖譜刻畫，我們對AML的基因組特征以及人群異質性逐漸有了深入的理解，這也促進了一系列AML靶向治療策略的誕生，如靶向PML-RARA、FLT3-ITD、IDH1/2、MLL重排和BCL2等，顯著提升了部分AML亞型的臨床療效。但是大多數AML患者仍缺乏有效的治療靶點。這就造成AML 的臨床療效在特定亞型中雖然有了顯著提升，但其五年總體生存率仍只有30%。因此，探索新的分子亞型與發現新的治療靶點，已成為實現AML精準診療、改善臨床預后的必由之路。

近日，來自美國德克薩斯大學圣安東尼奧健康科學中心的楊逢春教授研究團隊在Leukemia雜志上發表了題為Oncogenic activation of EVC/EVC2 defines a therapeutically targetable subset of acute myeloid leukemia的文章，這項研究定義了EVC/EVC2高表達AML是一類新的白血病不良預后亞型，提出了在AML中靶向EVC/EVC2是一種全新的潛在有效治療策略。

通過識別預后不良患者中特異性高表達的基因有助于發現新的分層標準以及新型AML治療靶點。該研究通過對Beat AML 2.0、TCGA和TARGET等公開AML隊列的轉錄組圖譜解析，發現了纖毛相關蛋白EvC Ciliary Complex Subunits 1/2（EVC/EVC2）高表達的AML患者具有更短的生存時間，且與ASXL1突變、t (8;21)易位以及性染色體缺失（-X或者-Y）高度相關。進一步通過對造血譜系不同發育階段的表達譜分析發現，EVC/EVC2在人和鼠的造血干祖細胞階段相對高表達，而在分化末端成熟細胞中則幾乎不表達。以上結果提示EVC/EVC2高表達可能在AML發生或維持中扮演重要角色。

為了評估在AML中靶向EVC/EVC2的可行性，該研究在攜帶ASXL1截短突變或AML1/ETO融合基因的多個AML細胞系中敲低和敲除EVC/EVC2，發現EVC和EVC2的缺失均能抑制白血病細胞的增殖且破壞其自我更新能力，ASXL1突變白血病原代細胞的敲低實驗以及基于免疫缺陷小鼠的白血病細胞移植實驗進一步證實了EVC/EVC2的表達對于白血病發生和維持是必須的。從機制上來講，EVC和EVC2的缺失均能誘導白血病細胞的凋亡和細胞周期阻滯。另外，髓系分化阻滯是AML的經典特征，該研究發現EVC的缺失會誘導顯著的髓系分化，而EVC2的缺失則不會誘導髓系分化，提示EVC和EVC2在功能上并非完全冗余。以上結果提示在AML中靶向EVC/EVC2能有效抑制白血病細胞生存。為進一步評估在AML中靶向EVC/EVC2的安全性，該研究接下來分別在小鼠骨髓原代造血干祖細胞（cKit+）以及人類臍帶血干祖細胞（hCD34+）中敲低EVC/EVC2，發現EVC/EVC2的缺失并不會顯著影響造血干祖細胞的增殖、分化、凋亡以及細胞周期，這可能與正常造血細胞中EVC/EVC2的低表達水平有關。以上結果提示在AML中靶向EVC/EVC2可能具有良好的安全性。

為進一步認識EVC/EVC2這一AML不良預后新亞型，該研究接下來對EVC/EVC2高表達的調控機制以及EVC/EVC2發揮癌基因作用的分子機制進行了探索。基于課題組前期建立的ASXL1截短突變轉基因小鼠模型（Asxl1Y588XTg），該研究首先通過整合分析RNA-Seq、H3K27me3 ChIP-Seq以及Hi-C，發現ASXL1突變介導的EVC/EVC2啟動子區域H3K27me3修飾水平降低以及局部染色質互作增強與EVC/EVC2的表達上調相關。進一步，該研究通過對含有AML1/ETO的SKNO1細胞系進行融合轉錄本的敲低以及對已發表AML1/ETO CUT&RUN數據的重新分析，發現AML1/ETO在EVC/EVC2啟動子區域的特異性結合可能上調EVC/EVC2的表達。接下來，該研究對EVC/EVC2的癌基因作用進行了解析。EVC/EVC2已被廣泛了解的功能與骨骼發育相關，在機制上，EVC/EVC2在纖毛內以異二聚體的形式與SMO結合來調控Hedgehog通路活性。該研究發現SMO的缺失并不影響ASXL1突變細胞系K562的增殖以及自我更新，這提示EVC/EVC2可能通過獨立于Hedgehog通路的方式發揮癌基因作用。為解析EVC/EVC2在AML中的功能，該研究進一步通過對EVC高表達的AML以及EVC敲低的AML細胞系進行表達譜分析，發現EVC表達與MYC通路的活性相關，這提示EVC/EVC2可能通過獨立于Hedgehog通路的方式激活MYC信號，從而發揮癌基因功能。

綜上，該研究從分子水平上定義了一種以EVC/EVC2高表達為特征的AML不良預后亞型，并證明了在該AML亞型中靶向EVC/EVC2安全有效，具有很好的臨床轉化前景。

德克薩斯大學圣安東尼奧健康科學中心的楊逢春教授和歲品品助理教授（已與25年9月加入北京大學人民醫院分子診斷中心）為該研究的共同通訊作者，歲品品助理教授和李瑩助理教授為該研究的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41375-025-02803-3

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。