Adv?Sci?|?靶向代謝-免疫環路，劉欣團隊實現脊髓無瘢痕修復新進展

脊髓損傷（spinal cord injury, SCI）是一類高度致殘的中樞神經系統疾病，常導致嚴重的運動功能喪失和自主神經活動失調。目前臨床治療效果有限，主要受限于損傷后復雜的細胞級聯反應與后期膠質瘢痕所共同構建的抑制性微環境【 1】 。損傷發生后，星形膠質細胞（astrocytes）、小膠質細胞（microglia）、少突膠質前體細胞和成纖維細胞等被激活并協同參與瘢痕結構構建。雖然膠質瘢痕在早期具有屏障和保護功能，但其在慢性期持續存在是限制軸突再生與功能恢復的關鍵障礙。研究發現，反應性星形膠質細胞（reactive astrocytes, RAs）可在損傷刺激下分化為瘢痕型星形膠質細胞（scar-forming astrocytes, SAs），后者通過分泌豐富的抑制性細胞外基質（ECM）成分，進一步固化瘢痕結構。而小膠質細胞作為中樞內免疫穩態的重要調節者，其表型狀態及分泌譜對星形膠質細胞命運具有關鍵影響【2, 3】。然而，目前關于小膠質細胞–星形膠質細胞互作機制在瘢痕形成中的具體調控途徑仍缺乏研究。

近日，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院劉欣團隊在Advanced Science雜志上發表了題為Disrupting CSPG-Driven Microglia-Astrocyte Crosstalk Enables Scar-Free Repair in Spinal Cord Injury的文章。該研究揭示了SCI后，CSPGs通過抑制小膠質細胞CYP450代謝通路，促使其維持促炎表型，并經由旁分泌機制誘導星形膠質細胞向瘢痕型表型轉化，從而形成“代謝異常–炎癥強化–瘢痕形成”的致病性反饋環路。針對這一病理機制，研究團隊構建了具有ROS響應性與RAs靶向性的dFLPP基因遞送系統，實現了ChABC在損傷區域的高效表達和CSPGs的選擇性降解，從而重塑小膠質細胞代謝狀態，抑制SAs生成與抑制性ECM沉積，最終促進軸突再生與運動功能恢復。

為系統解析SCI后CSPGs與膠質細胞活動的動態關系，研究團隊結合多時間點轉錄組數據與體外功能實驗，發現CSPG的分泌、星形膠質細胞表型轉換及小膠質細胞激活呈現高度時序性特征。進一步功能實驗發現CSPGs可顯著抑制小膠質細胞中的CYP450通路活性，從而破壞其介導的脂類代謝穩態。該代謝失衡直接引發小膠質細胞功能紊亂，同時持續向促炎表型極化，并釋放大量趨化因子。這些小膠質細胞所產生的趨化因子，在損傷微環境中形成持續的病理信號，進而作用于周圍的星形膠質細胞。在此基礎上，研究人員發現CSPGs誘導的促炎小膠質細胞可通過旁分泌機制激活星形膠質細胞，使其表現出典型的瘢痕型表型（SAs）。這一發現明確了CSPGs通過重塑小膠質細胞的代謝與炎癥狀態，間接驅動星形膠質細胞命運走向，在膠質瘢痕形成與穩定化過程中發揮了核心調控作用，揭示了SCI后“代謝異常–炎癥放大–瘢痕穩固”這一連續病理環路的關鍵節點。

針對上述機制，研究人員基于前期研究基礎【4】 ，開發了一種基于氧化響應電荷反轉型聚合物的主動靶向脊髓損傷組織的膜融合基因遞送系統（dFLPP），利用陽離子鍵合物（B-PDEA）與帶負電的pChABC通過靜電自組裝形成穩定的納米復合物。進一步地在陽離子納米復合物表面包裹一層接枝DAG多肽的脂質體膜，靶向損傷核心區域的RAs細胞，以膜融合方式直接將復合物納米顆粒遞送至細胞質。利用ROS觸發B-PDEA的電荷反轉，與帶負電的核酸相互排斥快速解離，釋放出pChABC進行高效轉染，降解損傷區域的CSPGs，實現精準治療。

在SCI小鼠模型中，dFLPP治療顯著恢復了小膠質細胞中被CSPGs干擾的 CYP450代謝通路活性，驅動其由促炎狀態向抗炎、穩態表型轉化。這一代謝軌跡的重塑有效阻斷了CSPGs誘導的“代謝紊亂—炎癥放大”病理環路，緩解局部炎癥反應，為后續組織再生和功能恢復提供有利的環境。進一步組織學分析結果顯示，dFLPP治療組中損傷區域的膠質瘢痕面積顯著縮小，且SAs數量明顯減少，驗證了該系統在阻斷星形膠質細胞瘢痕型分化過程中的干預效應。功能層面，dFLPP系統不僅促進了軸突再生與髓鞘重構，同時顯著改善了SCI小鼠運動功能，驗證了其在SCI后神經再生與功能重建中的治療潛力。

綜上所述，該研究圍繞SCI后膠質瘢痕形成的關鍵機制，系統闡明了CSPGs通過代謝干預驅動小膠質細胞–星形膠質細胞通訊，進而穩定瘢痕結構的病理機制，提出了“代謝異常–炎癥強化–瘢痕形成”的病理性反饋環路，也具有針對性地構建了具備響應性與靶向性的基因遞送系統，實現了對病理微環境的精準干預與結構逆轉。該工作為理解SCI后膠質細胞命運調控提供了新的視角，初步驗證了基于“代謝調控-免疫重編程-結構干預”的治療策略在脊髓損傷治療中的應用潛力，并為代謝導向型神經修復策略的開發提供了堅實基礎。

浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院的助理研究員鄭宇斐，博士生張詔威和碩士生傅澤州為論文的共同第一作者。劉欣研究員、相佳佳研究員、申有青教授和范順武教授為通訊作者。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516269?af=R

制版人：十一

參考文獻

1. E. J. Bradbury, E. R. Burnside, Moving beyond the glial scar for spinal cord repair.Nat Commun10, 3879 (2019).

2. M. Absinta, D. Maric, M. Gharagozloo, T. Garton, M. D. Smith, J. Jin, K. C. Fitzgerald, A. Song, P. Liu, J.-P. Lin, T. Wu, K. R. Johnson, D. B. McGavern, D. P. Schafer, P. A. Calabresi, D. S. Reich, A lymphocyte–microglia–astrocyte axis in chronic active multiple sclerosis.Nature597, 709–714 (2021).

3. M. Linnerbauer, M. A. Wheeler, F. J. Quintana, Astrocyte Crosstalk in CNS Inflammation.Neuron108, 608–622 (2020).

4. X. Liu, J. Xiang, D. Zhu, L. Jiang, Z. Zhou, J. Tang, X. Liu, Y. Huang, Y. Shen, Fusogenic Reactive Oxygen Species Triggered Charge‐Reversal Vector for Effective Gene Delivery.Adv Mater28, 1743–1752 (2015).

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。