又一個(gè)被治愈的腫瘤，出現(xiàn)了？

在對(duì)抗腫瘤的漫長(zhǎng)征程中，“治愈”始終是醫(yī)患共同追逐的終極目標(biāo)。但在多數(shù)癌種中，由于復(fù)發(fā)、耐藥和療效天花板，使得長(zhǎng)期生存成為“腫瘤治愈”的替代衡量標(biāo)準(zhǔn)。

不過，隨著靶向、免疫和細(xì)胞療法的出現(xiàn)，部分腫瘤已開始逼近治愈邊界。以霍奇金細(xì)胞瘤、白血病為代表的血液腫瘤，已經(jīng)觀察到5年甚至10年無進(jìn)展生存期。

而近期在復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的一項(xiàng)臨床研究，更是讓治愈這個(gè)目標(biāo)更近了一步：12月的ASH大會(huì)上，強(qiáng)生發(fā)布了BCMA/CD3雙抗TECVAYLI聯(lián)合CD38單抗DARZALEX作為RRMM患者二線治療的3期臨床結(jié)果：與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，聯(lián)合治療組36個(gè)月PFS率達(dá)到83.4%，風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.17。

而在此之前一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪中，傳奇生物/強(qiáng)生CAR-T療法CARVYKTI治療RRMM，已實(shí)現(xiàn)了33%患者≥5年無進(jìn)展生存期。

對(duì)于長(zhǎng)期被視為“高復(fù)發(fā)、難治愈”的血液腫瘤，多款藥物證明了持久且穩(wěn)定的生存獲益，Tecvayli+Darzalex更是顯著的生存期獲益再次提高了RRMM治療的療效上限。這，是否意味多發(fā)性骨髓瘤的“治愈”時(shí)代已經(jīng)到來？

/ 01 /“離最終治愈目標(biāo)更近一步”

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）數(shù)據(jù)顯示，到2025年，美國(guó)癌癥患者中，確診后存活5年以上的人群比例已接近70%，10年和20年以上分別達(dá)到49%和22%。

然而作為全球第二大常見血液癌癥的多發(fā)性骨髓瘤（MM），5年生存率不足60%，原因在于耐藥性和復(fù)發(fā)。

CAR-T療法的出現(xiàn)為RRMM患者帶來了新希望。目前已獲批兩款CAR-T Abecma和Carvykti均是靶向BCMA，其中Carvykt在ORR、OS上優(yōu)于前者。盡管CAR?T對(duì)部分RRMM患者有效，但復(fù)發(fā)仍不可避免，且BCMA單靶點(diǎn)受抗原逃逸影響。

為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，強(qiáng)生提出了創(chuàng)新治療模式升級(jí)的策略：通過Tecvayli與Darzalex的聯(lián)合應(yīng)用實(shí)現(xiàn)機(jī)制互補(bǔ)。

Tecvayli作為BCMA/CD3雙抗，一端靶向MM細(xì)胞表面BCMA抗原，一端結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3分子，快速激活T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞；而CD38單抗Darzalex不僅直接殺傷CD38陽(yáng)性MM細(xì)胞，還清除免疫抑制細(xì)胞，改善腫瘤微環(huán)境。

最新臨床表現(xiàn)驗(yàn)證了這一策略成功，Tecvayli+Darzalex組合在生存期指標(biāo)上已經(jīng)展現(xiàn)了更大優(yōu)勢(shì)。對(duì)比Carvykti治療CARTITUDE-4研究數(shù)據(jù)：在生存獲益上，Tecvayli+Darzalex組36個(gè)月OS為83.3%，超過Carvykti的76.4%；無進(jìn)展生存的持久性上優(yōu)勢(shì)更明顯，聯(lián)合組36個(gè)月PFS達(dá)到83.4%，而在Carvykti其30個(gè)月PFS為59.4%。

目前Tecvayli+Darzalex聯(lián)合治療組已被美國(guó)FDA授予突破性治療資格，強(qiáng)生也提交了上市申請(qǐng)。

需要補(bǔ)充的是，這兩款藥物各自在MM治療中都已積累了充分的臨床驗(yàn)證。Tecvayli在2022年獲得FDA批準(zhǔn)用于MM四線治療，在歐洲甚至被批準(zhǔn)用于三線治療，其單藥療效已在多線復(fù)發(fā)的MM患者中得到證實(shí)。Darzalex更是從一線到多線的多個(gè)治療階段的11項(xiàng)針對(duì)MM適應(yīng)癥。

強(qiáng)生創(chuàng)新醫(yī)學(xué)腫瘤臨床中心Sen Zhuang, M.D表示：“憑借這些數(shù)據(jù)，我們正邁入多發(fā)性骨髓瘤治療的新時(shí)代，結(jié)合我們領(lǐng)先產(chǎn)品組合中的其他變革性療法，我們能夠在疾病的任何階段為患者提供最佳療效，從而讓我們離最終治愈目標(biāo)更近一步?！?/p>

同時(shí)，Carvykti與該聯(lián)合療法雖是競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，但強(qiáng)生公司全球醫(yī)療事務(wù)副總裁Mark Wildgust在ASH會(huì)議前的簡(jiǎn)報(bào)會(huì)上表示：“兩者都提供了同樣的治愈機(jī)會(huì)?！彼€補(bǔ)充表示：“Carvykti只需一次治療即可完成療程，而Tecvayli-Darzalex則更適合不愿遠(yuǎn)行或無法前往Car-T治療中心的患者，因?yàn)樗鼘⒃谏鐓^(qū)環(huán)境中提供。在美國(guó)，Carvykti的銷售點(diǎn)只有128個(gè)，而使用Darzalex的醫(yī)療中心超過5000家”。

顯然，新一輪的競(jìng)爭(zhēng)已圍繞市場(chǎng)滲透展開，但無論如何，RRMM治療走向更可及的治愈趨勢(shì)已經(jīng)出現(xiàn)。

/ 02 /又一個(gè)被“治愈”的血液瘤

Tecvayli+Darzalex帶來的突破，是血液瘤整體邁向“治愈”趨勢(shì)的又一個(gè)代表。

此前已有霍奇金淋巴瘤通過經(jīng)典化療方案和免疫治療，長(zhǎng)期緩解率已經(jīng)達(dá)到80–90%，即便是晚期患者，也有一半以上能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期生存，是血液瘤中“治愈率”最高的腫瘤。

Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）更是從絕癥到可治愈腫瘤的典型代表。2000年前，Ph+ALL長(zhǎng)期生存率不足10%，到第一代TKI伊馬替尼實(shí)現(xiàn)了60%復(fù)發(fā)患者達(dá)到完全緩解。最新D-ALBA研究中，接受“免疫+靶向治療”泊那替尼聯(lián)合貝林妥歐達(dá)到完全分子緩解（CMR）的患者，4年的無病生存率達(dá)到100%。

盡管Tecvayli+Darzalex在RRMM上的長(zhǎng)期生存結(jié)局不如上述適應(yīng)癥，但在RRMM這個(gè)長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率高、耐藥性強(qiáng)的腫瘤中，這無疑是一項(xiàng)突破性的進(jìn)展。

從靶向治療、CAR-T到Tecvayli+Darzalex，RRMM治療策略和機(jī)制上的升級(jí)，成為了如今腫瘤治愈時(shí)代的代表。

與血液瘤相比，實(shí)體瘤伴隨高度異質(zhì)性以及復(fù)瘤微環(huán)境的影響，使得細(xì)胞療法的清除能力無法在實(shí)體瘤中表現(xiàn)，但靶向藥物如EGFR、ALK抑制劑也已實(shí)現(xiàn)了針對(duì)實(shí)體瘤的精準(zhǔn)干預(yù)。

輝瑞的第三代ALK抑制劑羅拉替尼在治療既往未經(jīng)治療的ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC實(shí)現(xiàn)了60%受試者5年無進(jìn)展生存期，一部分患者的長(zhǎng)期生存曲線甚至已經(jīng)接近慢性化疾病的軌跡；還有針對(duì)早期EGFR突變NSCLC，奧希替尼一線治療可使一部分患者達(dá)到5年以上無進(jìn)展生存。

免疫治療的出現(xiàn)則進(jìn)一步為部分實(shí)體瘤帶來了新希望，如黑色素瘤。在一項(xiàng)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期黑色素瘤的臨床試驗(yàn)（CheckMate 067 III）隨訪結(jié)果觀察到持續(xù)的生存獲益，中位OS達(dá)到71.9個(gè)月。

盡管實(shí)體瘤的治愈多數(shù)發(fā)生在早期＋局灶階段，但手術(shù)、化療、靶向藥、免疫治療以及聯(lián)合策略，也正在推動(dòng)實(shí)體瘤向“治愈”演進(jìn)。

“五年之內(nèi)，癌癥將從致命疾病名單中移除?！边@是1910年美國(guó)總統(tǒng)威廉·霍華德·塔夫脫訪問羅斯威爾帕克綜合癌癥中心時(shí)，實(shí)驗(yàn)室人員向他做出的樂觀承諾。一個(gè)多世紀(jì)過去了，癌癥并沒有攻克，但治愈時(shí)代已經(jīng)到來。

/ 03 /腫瘤治愈時(shí)代的出現(xiàn)

從“談癌色變”到“科學(xué)抗癌”，腫瘤正在轉(zhuǎn)向一種可被長(zhǎng)期控制、甚至在部分人群中實(shí)現(xiàn)功能性治愈的形態(tài)。而腫瘤“治愈時(shí)代”的出現(xiàn)，不是單一藥物和某次臨床突破的結(jié)果，而是技術(shù)成熟、企業(yè)認(rèn)知同步升級(jí)的結(jié)果。

技術(shù)的躍遷是底層驅(qū)動(dòng)力。2003年人類基因組測(cè)序的完成，是腫瘤治療邏輯轉(zhuǎn)折的重要起點(diǎn)。基因測(cè)序推動(dòng)了早期檢測(cè)、生物標(biāo)志物分層，癌癥不再是同質(zhì)化疾病；個(gè)性化醫(yī)療進(jìn)一步讓癌癥治療有了更多選擇，手術(shù)、放療、免疫療法、靶向療法、基因編輯等治療手段，進(jìn)一步提高了患者生存率和生存質(zhì)量。

當(dāng)“治愈”成為可能，藥企臨床管線的設(shè)計(jì)邏輯也從“未被滿足的需求”向“以治愈為目標(biāo)的全面布局”轉(zhuǎn)移。

典型如強(qiáng)生在MM領(lǐng)域的投入布局：前有已獲批的Darzalex，Carvykti、Tecvayli，后續(xù)還在推進(jìn)KLN-1010（體內(nèi)CAR-T）、BCMA/GPRC5D/CD3三抗JNJ-5322等更前沿的藥物，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)MM全面治愈。

當(dāng)然，強(qiáng)生的管線布局也并非全都是基于前沿機(jī)制的創(chuàng)新藥物研發(fā)，同樣包括基于專家共識(shí)并快速轉(zhuǎn)化為可實(shí)現(xiàn)的藥物升級(jí)，這也是為什么是強(qiáng)生率先做出Tecvayli+Darzalex組合升級(jí)，并迅速推進(jìn)上市階段。

需要明確的是，治愈并非絕對(duì)“永不復(fù)發(fā)”，而是可評(píng)估、可接受的長(zhǎng)期健康狀態(tài)。

從化療時(shí)代的“延長(zhǎng)生存期”到靶向治療的“精準(zhǔn)打擊”，再到免疫治療的“自發(fā)攻擊”，以及細(xì)胞療法推出的“再生機(jī)制”，都在拉近人類與腫瘤治愈的距離。

期待越來越多腫瘤，在科學(xué)創(chuàng)新的進(jìn)步下，迎來治愈時(shí)代。