Nat. Commun｜中國醫學科學院等團隊鑒定出主導H5型流感病毒抗原演變的關鍵氨基酸位點

2025年11月28日，來自來自中國醫學科學院、蘇州系統醫學研究所、國家食品藥物控制研究所等多家機構的聯合團隊在Nature Communications期刊上發表題為《Dominant substitutions underlying the antigenic evolution of H5 influenza virus》的研究論文。該研究構建了涵蓋H5型流感病毒整個進化歷程的綜合抗原圖譜，揭示了其不同于H1N1和H3N2亞型的非線性的抗原進化模式，并鑒定出導致抗原簇轉變的六個關鍵氨基酸位點及其兩種突變模式。之后評估了現有疫苗對當前流行株的保護效果，識別高溢出風險分支。

主要內容與結果

（1）構建病毒資源庫與免疫血清庫并繪制抗原圖譜

研究團隊首先系統性地篩選了135株具有代表性的H5型流感病毒，構建了一個覆蓋其完整進化史的假病毒庫；同時使用28株疫苗株免疫豚鼠，制備了對應的免疫血清庫。隨后進行了大規模的中和實驗，通過對中和數據的降維與可視化分析，首次繪制出H5病毒的全局抗原圖譜，并明確將其劃分為三個互不交叉中和的抗原簇：祖先簇、2.3.4.4*簇和2.3.4.4h簇。

（2）對比抗原與遺傳進化路徑

在構建抗原圖譜的同時，研究團隊基于病毒HA蛋白的氨基酸序列構建了遺傳圖譜。通過二者對比，發現病毒的抗原進化與遺傳進化并不同步—遺傳距離最遠的2.3.4.4h簇，其抗原性反而比中間的2.3.4.4*簇更接近祖先簇，以此揭示了非線性的抗原進化模式。

（3）鑒定關鍵氨基酸位點，進行功能驗證，并解析其進化模式與結構基礎

為闡明上述現象的分子機制，研究通過序列比對鑒定出六個關鍵氨基酸位點，分別為第88、131、139、199、205、289位。隨后運用定點突變技術，分別將這些位點的突變（單獨或組合）引入假病毒，并進行雙向中和實驗。結果表明這些位點的變化會引起抗原簇的轉變，從而證實了它們的主導作用。進一步研究發現，這六個關鍵位點呈現出兩種不同的進化模式：第88、199、205位為持續性突變，而第131、139、289位則為回復性突變。因此得出后者的“回溯”導致了2.3.4.4h簇的抗原性向祖先回歸。研究人員將這些位點映射到HA蛋白的三維結構模型上，發現它們分布在多個已知的抗原表位上，印證了這些位點的改變會直接影響病毒被抗體識別和中和的能力。

（4）評估疫苗效力與公共衛生風險

研究團隊利用建立的實驗體系評估了現有儲備疫苗對當前流行株的中和能力，證實了部分疫苗株的有效性，如候選疫苗株AS20C和R21，以及新發現具有優越免疫原性的TE24毒株等。同時結合流行病學數據，指出2.3.2.1a、2.3.2.1c和2.3.4.4h等分支雖然總流行度不高，但具有較高的人間感染比例，是需要重點關注的高風險分支。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-65730-y

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