東北師范大學，2026年，首篇Nature Chemistry！

熱[2+2]環加成反應突破：氟效應引領雜雙環烷烴高效合成新途徑

在合成有機化學中，[2+2]環加成反應一直扮演著關鍵角色，但其熱反應過程因基態軌道對稱性限制而被長期視為“對稱禁阻”，通常需依賴光化學激發才能實現。近年來，藥物化學領域對三維、構象剛性、富含C(sp3)的橋聯雙環骨架日益重視，這類結構可作為芳香環的高效生物電子等排體。尤其是將偕二氟亞甲基引入飽和雜環體系，能顯著改善分子的溶解性、代謝穩定性和親脂性，但此類偕二氟雜雙環[n.1.1]烷烴的合成至今仍面臨巨大挑戰。

近日，東北師范大學畢錫和教授、浙江大學洪鑫研究員報道了一種通過逐步自由基分子內熱交叉[2+2]環加成反應，高效構建一系列具有醫學應用潛力的偕二氟雜雙環[n.1.1]烷烴的新方法。該策略利用原位生成的N-(高)烯丙基偕二氟烯胺及高烯丙基偕二氟乙烯基醚的“氟效應”，在銀催化下實現偕二氟烯化，繼而發生分子內交叉[2+2]環加成，以高收率、高選擇性合成了包括氮雜雙環[2.1.1]己烷、氮雜雙環[3.1.1]庚烷及氧雜雙環[3.1.1]庚烷在內的多種結構。該方法原料易得，具有優異的化學、區域與立體選擇性，官能團兼容性好，為氟化橋聯雜雙環化合物的合成提供了強大工具。相關論文以“Thermal [2+2] cycloaddition as a route to gem-difluoro heterobicyclo[n.1.1]alkanes”為題，發表在Nature Chemistry上。

研究從反應探索開始，以三氟苯乙酮衍生的三氟甲磺酰腙和4-氯-N-肉桂酰苯胺為模型底物，在Tp??Ag(thf)催化及Cs?CO?存在下，于甲苯中80°C反應，以96%的收率獲得目標偕二氟氮雜雙環[2.1.1]己烷產物。優化過程中發現，溫度對反應效率影響顯著，降低溫度會導致中間體N-烯丙基偕二氟烯胺積累，而銀催化劑和堿僅在前期的偕二氟烯化步驟中必需。

圖1：本研究工作的背景與動機。a, [2+2]環加成反應中的軌道對稱性約束。b, 熱允許的[2+2]環加成方案主要集中在單-聯烯（I型）和單-烯酮（II型）體系，而單-烯烴環加成反應（III型）尚未被充分探索。c, 雜雙環[n.1.1]烷烴作為吡咯烷和吡啶的三維生物電子等排體在藥物化學中的意義。d, 將偕二氟亞甲基基團引入飽和碳環和雜環中可以改善溶解性、代謝穩定性和親脂性。偕二氟雜雙環[n.1.1]烷烴極具價值，但合成仍具挑戰性。e，一種串聯的偕二氟烯化/熱交叉[2+2]環加成方法用于合成偕二氟雜雙環[n.1.1]烷烴（本工作）

在確立最優條件后，研究團隊系統考察了底物適用范圍。多種帶有供電子或吸電子基團的N-芳基烯丙胺均能順利反應，以良好至優異的收率得到相應偕二氟氮雜雙環[2.1.1]己烷產物。雙取代芳基、萘環、雜芳環（如噻吩、苯并呋喃）以及帶有額外不飽和單元（如烯烴、二烯、炔烴）的烯丙胺均表現良好，為后續衍生化提供了便利。N-烷基烯丙胺同樣適用，甚至可通過雙烯丙胺的雙重轉化合成結構復雜的雙偕二氟氮雜雙環己烷。研究還拓展了三氟甲基三氟甲磺酰腙的底物范圍，各類帶有不同電性取代基的芳基、稠環芳基及雜芳基腙均能以良好收率得到目標產物，并成功應用于若干藥物衍生物（如齊夫羅西隆、苯佐卡因、紫蘇醛衍生物）的后期修飾，體現了該方法的實用價值。

研究進一步將體系拓展至N-高烯丙胺和高烯丙醇，分別成功構建了偕二氟氮雜雙環[3.1.1]庚烷和偕二氟氧雜雙環[3.1.1]庚烷。對于高烯丙胺，在100°C下反應能以良好收率獲得七元氮雜雙環產物，其結構經X射線晶體學確認。高烯丙醇則需在160°C下反應，以優異收率獲得氧雜雙環庚烷，并展現出廣泛的官能團耐受性。

圖2：合成偕二氟雜雙環[3.1.1]庚烷的底物范圍。a, 偕二氟氮雜雙環[3.1.1]庚烷的合成。b, 偕二氟氧雜雙環[3.1.1]庚烷的合成。

除了合成應用，研究還展示了產物在骨架編輯方面的潛力。意外發現，偕二氟氮雜雙環[2.1.1]己烷在氧氣作用下可發生選擇性C–C σ鍵氧插入反應，高產率地轉化為雜雙環內過氧化物，該結構在疾病診斷與治療中具有潛在應用價值。機理研究表明，反應經歷了一個逐步雙自由基過程。控制實驗證實，反應為熱驅動，無需光激發；TEMPO的抑制效應支持自由基機理；使用(Z)-異構體底物仍得到相同產物，排除了協同環加成途徑。DFT計算進一步揭示了反應途徑：偕二氟基團通過其強吸電子效應極化雙鍵，促使開殼層單線態過渡態形成雙自由基中間體，進而發生C–C鍵閉合生成產物。計算還表明，交叉[2+2]環加成路徑比競爭性的氮雜克萊森重排路徑能壘低約6 kcal mol?1，這與實驗中僅觀測到環加成產物一致。此外，研究通過計算與實驗對比，證實偕二氟基團對于促進該熱環加成至關重要，而無此取代或僅為單氟、三氟甲基取代時反應無法進行。

圖3：機理研究。a, 中間體3′的分離。b, 對照實驗證實該[2+2]環加成通過熱途徑進行。c, 帶有二氟烷基和全氟烷基的其他取代N-三氟甲磺酰腙。d, 位阻和電子效應對反應的影響。e, 自由基抑制實驗。

圖4：DFT計算。a, N-烯丙基偕二氟烯胺發生[2+2]環加成的DFT計算自由能譜圖。b, N-烯丙基單氟烯胺（R = H）和N-烯丙基全氟烯胺（R = CF?）的[2+2]環加成。c, N-烯丙基-N-(2,2-二氟-1-苯基乙烯基)苯胺的化學選擇性。

圖5：機理研究。a, 三氟甲磺酰腙（1a）和高烯丙醇（131）在不同反應溫度和時間下的反應。b, 雙自由基中間體Int-47b發生C–C鍵形成的DFT計算自由能譜圖。

綜上所述，該研究利用顯著的氟效應，實現了烯-烯體系的熱[2+2]環加成，發展了一種在溫和條件下高效構建多種偕二氟雜雙環[n.1.1]烷烴的通用方法。該方法基于原位生成的偕二氟烯胺或偕二氟乙烯基醚的逐步雙自由基機理，成功克服了傳統熱[2+2]環加成的對稱性限制。這項工作不僅為氟化橋聯雜雙環烷烴的合成提供了新思路，也有望推動烯烴參與的熱[2+2]環加成反應的進一步探索與應用。