癌癥疫苗新突破！北大團(tuán)隊(duì)頂刊發(fā)文

導(dǎo)語(yǔ)

撕掉腫瘤的“隱身衣”，喚醒人體內(nèi)沉睡的“免疫大軍”，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬團(tuán)隊(duì)首次提出“降解疫苗”新策略，為攻克癌癥免疫耐受醫(yī)學(xué)難題提供新路徑。

近日，北京大學(xué)陳鵬團(tuán)隊(duì)牽頭的“降解疫苗”研究登上《自然》（Nature），把一類名為瘤內(nèi)疫苗嵌合體（Intratumoural vaccination chimera，簡(jiǎn)稱iVAC）的新分子推到了聚光燈下。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09903-1

這種被命名為“瘤內(nèi)疫苗嵌合體”的新型分子，是癌細(xì)胞的識(shí)別者，也是免疫剎車的破壞者，更是高質(zhì)量情報(bào)的呈遞者。它能巧借“特洛伊木馬”之計(jì)，潛入腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮雙重效能，直面臨床真實(shí)需求，點(diǎn)燃癌癥疫苗療法新希望。

腫瘤免疫療法以人類自身免疫系統(tǒng)作為武器，被譽(yù)為繼手術(shù)、放化療之后的第三次抗癌革命。它不像傳統(tǒng)療法那樣“殺敵一千自損八百”，而是通過(guò)松開免疫系統(tǒng)的“剎車”，讓患者身體里的衛(wèi)士全力出擊，消滅惡性腫瘤。

然而，腫瘤細(xì)胞能夠悄無(wú)聲息地逃過(guò)免疫系統(tǒng)的雷達(dá)，利用這種“隱身術(shù)”讓自己成為狡猾的“免疫冷腫瘤”。如何讓免疫系統(tǒng)重新“看見”敵人？這成為提高免疫療法效果的“破題之眼”。

北京大學(xué)陳鵬團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合席建忠團(tuán)隊(duì)以及深圳灣實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)，利用蛋白靶向降解技術(shù)，對(duì)腫瘤細(xì)胞巧施“特洛伊木馬”計(jì)，將特殊的多功能分子送入敵營(yíng)，迫使這些隱身的癌細(xì)胞主動(dòng)交出“投名狀”，讓它們從“隱形敵軍”變?yōu)椤扒閳?bào)信使”。

撕開癌細(xì)胞“隱身衣”的靈感，源自陳鵬團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)名為GlueTAC的膜蛋白靶向降解技術(shù)(meTPD)。該技術(shù)將傳統(tǒng)蛋白類藥物的非共價(jià)結(jié)合變?yōu)閺?qiáng)勁的共價(jià)結(jié)合，給癌細(xì)胞表面的異常蛋白戴上了一副死鎖的“手銬”。不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還將負(fù)責(zé)鎖定的“導(dǎo)彈頭”和能觸發(fā)細(xì)胞吞噬的“降解子”連在一起，成功讓異常蛋白被癌細(xì)胞內(nèi)化，并激活溶酶體對(duì)異常蛋白的分解。這項(xiàng)工作于2021年發(fā)表，受到廣泛關(guān)注。

此后，研究團(tuán)隊(duì)開啟一場(chǎng)長(zhǎng)達(dá)四年的“木馬分子”構(gòu)建之旅。如何才能讓小小的分子，發(fā)揮出破壞腫瘤細(xì)胞的“最強(qiáng)戰(zhàn)力”？答案就在于蛋白質(zhì)的工程化改造。

與傳統(tǒng)免疫療法不同，iVAC技術(shù)不依賴于細(xì)胞表面的特定“門鎖”（如模式識(shí)別受體PRR）便能內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞，高效完成兩大核心任務(wù)：拆除敵方防御工事（PD-L1），并高舉我方的進(jìn)攻旗幟（抗原片段）。

具體而言，iVAC分子先通過(guò)共價(jià)型納米抗體的“導(dǎo)彈頭”結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面；隨后，在內(nèi)化模塊的驅(qū)動(dòng)下，iVAC和靶點(diǎn)蛋白被共同拉入細(xì)胞內(nèi)，并進(jìn)入具有降解能力的溶酶體中。在此處，PD-L1蛋白被破壞，癌細(xì)胞的免疫剎車被松開，而研究者精心挑選的抗原肽段則被進(jìn)一步加工，最終以多肽碎片組裝復(fù)合物(peptide-MHC complex)的方式出現(xiàn)在細(xì)胞表面，成為其“身份標(biāo)簽”的一部分。

盡管功能強(qiáng)大，這個(gè)“特工”的身材卻非常小巧（分子量?jī)H18kDa）。這意味著它能在致密的實(shí)體瘤中穿梭滲透。

iVAC分子將那些原本沉默的癌細(xì)胞，“重編程”為高聲呼救的免疫信使，高效激活了效應(yīng)T細(xì)胞，其效果甚至與人體天然的免疫信使（樹突狀細(xì)胞）相當(dāng)。這促成了免疫響應(yīng)的正反饋循環(huán)，有效防止腫瘤復(fù)發(fā)。

iVAC分子的精妙之處在于，它試圖賦予腫瘤的“身份標(biāo)簽”，并非像傳統(tǒng)疫苗那樣取自腫瘤本身，而是研究團(tuán)隊(duì)精心挑選的、源自病毒的高質(zhì)量抗原片段。

以巨細(xì)胞病毒（CMV）為例，這是一種全球感染非常廣泛、但很容易被人體自愈的病原體，它的抗原片段在大多數(shù)癌癥患者體內(nèi)都有較強(qiáng)的免疫響應(yīng)。iVAC將這面抗病毒的“攻擊旗幟”插在癌細(xì)胞頭上，喚醒了這支強(qiáng)大的免疫軍團(tuán)，將原本孤立無(wú)援的“冷腫瘤”戰(zhàn)爭(zhēng)，變成了一場(chǎng)全軍出擊的“熱腫瘤”殲滅戰(zhàn)。

從細(xì)胞、小鼠到源自病人的類器官模型，在不同層面的實(shí)驗(yàn)中，iVAC分子的功效被一次次驗(yàn)證。這招“移花接木”，巧妙調(diào)動(dòng)了機(jī)體固有的抗病毒免疫資源，讓疫苗抗原的選擇不再局限于稀少且多變的腫瘤異常蛋白，為破解腫瘤免疫原性低的臨床難題提供了新路徑。

當(dāng)前，研究團(tuán)隊(duì)正在積極推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。得益于藥物分子的模塊化設(shè)計(jì)，未來(lái)團(tuán)隊(duì)可以針對(duì)不同患者，較快迭代出個(gè)性化的癌癥疫苗，為癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。

來(lái) 源 / 北京大學(xué)、中國(guó)醫(yī)院院長(zhǎng)

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