Aging?Cell丨劉足云/金力/王笑峰等解碼機(jī)體衰老異質(zhì)性新機(jī)制

DNA 甲基化（ DNA methylation ） 作為核心表觀遺傳機(jī)制，在調(diào)控基因表達(dá)及維持染色質(zhì)穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用。基于 DNA 甲基化位點(diǎn)而構(gòu)建的表觀遺傳時(shí)鐘（ Epigenetic Clocks ）是當(dāng)前學(xué)界用來(lái)表征生物學(xué)衰老的最具前景的工具。這些時(shí)鐘多基于橫斷面數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)，其背后隱含了 “ 甲基化變化速率隨增齡保持恒定 ” 的假設(shè)，聚焦隨年齡增長(zhǎng)表現(xiàn)出平滑改變趨勢(shì)的 “ 年齡相關(guān)性 ” 位點(diǎn)，而 忽視了真正反映個(gè)體間軌跡離散、表征 “ 表觀遺傳漂變 ” 的年齡變異性位點(diǎn)（ Age-Varying CpG Sites ），這使得當(dāng)前眾多時(shí)鐘在捕捉衰老 “ 生物性成分 ” 及個(gè)體間健康異質(zhì)性方面存在天然局限。 事實(shí)上，增齡過(guò)程中個(gè)體內(nèi)發(fā)生顯著改變且在個(gè)體間展現(xiàn)出異質(zhì)性軌跡的年齡變異性位點(diǎn)，往往表征著更為關(guān)鍵的衰老生物學(xué)信號(hào)，具備精準(zhǔn)評(píng)估個(gè)體化衰老程度及健康風(fēng)險(xiǎn)的巨大潛力 。

近日， 浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院劉足云團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)人類(lèi)表型組研究院金力/王笑峰團(tuán)隊(duì)在老年醫(yī)學(xué)期刊 Aging Cell 發(fā)表了題為

Longitudinal Profiling of DNA Methylation Reveals Age-Varying CpG Sites and Novel Insights Into Aging Heterogeneity

主成分分析提示這兩類(lèi) CpG 位點(diǎn)在衰老過(guò)程中承擔(dān)著不同的信息維度，分別反映系統(tǒng)性衰老趨勢(shì)與個(gè)體差異。兩類(lèi)位點(diǎn)雖然均參與衰老相關(guān)過(guò)程，但其功能側(cè)重點(diǎn)明顯不同。年齡相關(guān)性 CpG 位點(diǎn)主要富集于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及多種年齡相關(guān)疾病通路，可能反映內(nèi)在、生理性的程序化衰老進(jìn)程；而年齡變異性 CpG 位點(diǎn)則更顯著富集于細(xì)胞黏附、突觸結(jié)構(gòu)、離子通道活性及器官功能維持等過(guò)程，提示其更貼近衰老過(guò)程中結(jié)構(gòu)與功能完整性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)的個(gè)體差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有多種經(jīng)典表觀遺傳時(shí)鐘顯著富集年齡相關(guān)性 CpG 位點(diǎn)，卻未對(duì)年齡變異性 CpG 位點(diǎn)產(chǎn)生富集，佐證了當(dāng)前時(shí)鐘在捕捉衰老異質(zhì)性方面存在的局限 。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)將年齡變異性 CpG 位點(diǎn)的縱向變化速率與八大器官系統(tǒng)的衰老速度相結(jié)合，鑒定出 925 個(gè)與一個(gè)或多個(gè)器官系統(tǒng)衰老速率顯著相關(guān)的 CpG 位點(diǎn)。其中，大腦和腎臟相關(guān)位點(diǎn)呈現(xiàn)出最清晰的器官內(nèi)功能富集模式，提示了在衰老過(guò)程中維持器官系統(tǒng)功能的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。同時(shí)，不同器官系統(tǒng)間也觀察到一定程度的通路交叉，突顯出衰老是一個(gè)高度互聯(lián)的多系統(tǒng)協(xié)同過(guò)程 。

綜上， 該研究基于團(tuán)隊(duì) 10 年來(lái)持續(xù)建設(shè)的我國(guó)老年人群縱向隊(duì)列 —— 如皋衰老縱向隊(duì)列，系統(tǒng)解析了個(gè)體衰老過(guò)程中兩類(lèi)不同的甲基化動(dòng)態(tài)模式，并從多器官衰老角度 揭示了年齡變異性 CpG 位點(diǎn)在刻畫(huà)衰老異質(zhì)性中的獨(dú)特價(jià)值。 這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了對(duì)衰老分子機(jī)制復(fù)雜性的理解，也為構(gòu)建能夠反映個(gè)體和器官層面衰老差異的新一代表觀遺傳時(shí)鐘，以及探索精準(zhǔn)干預(yù)策略奠定了重要基礎(chǔ) 。

浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院研究員、附屬第二醫(yī)院兼聘教授劉足云為該論文的最后通訊作者，復(fù)旦大學(xué)人類(lèi)表型組研究院王笑峰教授為共同通訊作者。 浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 博士生賈雪晴 和 博士后陳宏偉 為本文的共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)人類(lèi)表型組研究院 金力院士 、生命科學(xué)學(xué)院 姚茵教授、孫學(xué)會(huì)副研究員、吳維誠(chéng)副研究員 、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院 蔣曉燕教授 等對(duì)本研究提供了重要幫助 。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70362

制版人：十一

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