乙肝重磅新藥來了！有望半年實(shí)現(xiàn)臨床治愈

僅半年治療，就有更高比例的乙肝患者，實(shí)現(xiàn)了既往需要治療幾年、十幾年才能達(dá)到的療效。

撰文 | 凌駿

如果不出意外，一款革命性的乙肝藥物將于今年進(jìn)入臨床，并自此徹底改寫全球的乙肝治療格局。

近日，葛蘭素史克（GSK）宣布，旗下在研乙肝藥物bepirovirsen在臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果，展現(xiàn)出具有臨床意義的功能性治愈率，預(yù)計(jì)今年第一季度將在全球范圍內(nèi)申報(bào)上市。

實(shí)現(xiàn)慢性乙肝的功能性治愈，意味著患者不再需要服藥，罹患肝癌、肝硬化等嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)也降至近乎常人。這是乙肝診治領(lǐng)域幾十年來追逐的“圣杯”。

“一旦這類藥物最終被證實(shí)有效并正式獲批，它不僅將改寫目前的‘用藥指南’，臨床的診療流程、策略和目標(biāo)也將隨之改變，乙肝診治將開啟革命性的新紀(jì)元。”南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師彭劼教授告訴“醫(yī)學(xué)界”。

破局乙肝“功能性治愈”

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球有約2.57億慢性乙肝患者，其導(dǎo)致的肝癌占全球肝癌病例的約39%，并造成了數(shù)億例的乙肝相關(guān)肝硬化，每年導(dǎo)致約110萬人死亡。

彭劼告訴“醫(yī)學(xué)界”，目前，慢性乙肝的抗病毒治療，主要以長(zhǎng)期、每日服用核苷類抗病毒藥物為主，它能抑制乙肝病毒的DNA復(fù)制，從而大大降低疾病進(jìn)展為肝硬化、肝癌等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

“大約經(jīng)過幾年至十幾年的治療，一部分患者的表面抗原會(huì)降至較低水平，形成‘優(yōu)勢(shì)人群’。此時(shí)，臨床會(huì)考慮再啟動(dòng)干擾素聯(lián)合治療，進(jìn)一步追求乙肝表面抗原的清除。”彭劼表示。這也是目前實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈的核心策略。

然而，這一過程較為漫長(zhǎng)，且長(zhǎng)期用藥的副作用管理、干擾素帶來的不良反應(yīng)、治療費(fèi)用等問題，也影響了患者的治療依從性。“總體而言，在長(zhǎng)期口服核苷類藥物的慢性乙肝患者中，只有約1%~3%的人最終能實(shí)現(xiàn)功能性治愈。”

在這樣的情況下，小核酸類藥物的出現(xiàn)成為破局的關(guān)鍵，bepirovirsen正是其中的代表之一。

bepirovirsen是一種反義寡核苷酸類（ASO）小核酸藥物，它能通過基因沉默效應(yīng)，像“基因特警”一樣，在病毒RNA的層面進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，導(dǎo)致病毒蛋白無法合成，使得乙肝表面抗原等蛋白水平呈斷崖式下降。

圖1小核酸類藥物的大致作用機(jī)理

bepirovirsen此前發(fā)布的IIb期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，僅僅經(jīng)過為期24周的治療，約9%~10%的慢性乙肝患者，實(shí)現(xiàn)了停藥半年后，乙肝表面抗原、病毒DNA持續(xù)檢測(cè)不到的功能性治愈。

同時(shí)，若患者開始治療時(shí)，基線的病毒表面抗原水平較低，功能性治愈的比例進(jìn)一步提升至16%至25%。此外，后續(xù)一項(xiàng)小規(guī)模研究顯示，7名隨訪超過9個(gè)月的功能性治愈患者，100%維持了療效，始終保持在“停藥狀態(tài)”。

目前，GSK已宣布，bepirovirsen的III期試驗(yàn)再次達(dá)到主要的“臨床治愈終點(diǎn)”，這項(xiàng)試驗(yàn)包含了29個(gè)國(guó)家的1800多名患者，表明bepirovirsen聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的功能性治愈率，顯著高于單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)治療的患者。

但GSK尚未披露具體的療效數(shù)據(jù)，公司稱，相關(guān)信息預(yù)計(jì)將在今年的學(xué)術(shù)會(huì)議上進(jìn)行展示，并在學(xué)術(shù)期刊上正式發(fā)表。

乙肝治療新時(shí)代

事實(shí)上，不僅僅是bepirovirsen，面對(duì)當(dāng)前全球乙肝臨床治愈的現(xiàn)實(shí)困境，橫空出世的小核酸類藥物療法，已經(jīng)處在了爆發(fā)的前夕。

彭劼告訴“醫(yī)學(xué)界”，之所以傳統(tǒng)的核苷類抗病毒藥物，難以“治愈”乙肝，是因?yàn)樗m然能抑制病毒DNA的復(fù)制，卻無法清除肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，而cccDNA是已存在的穩(wěn)定的乙肝病毒DNA庫。

正是這些仍存在的乙肝病毒DNA庫，會(huì)源源不斷產(chǎn)生“病毒蛋白”，其中就包括乙肝表面抗原。乙肝表面抗原又會(huì)造成“免疫麻痹”，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)“失靈”，使得人體無法有效清除病毒，導(dǎo)致病毒長(zhǎng)期在肝細(xì)胞里復(fù)制。

而不同于核苷類藥物，小核酸類藥物則直接針對(duì)乙肝病毒RNA實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊，包括信使RNA(mRNA)，導(dǎo)致無法合成病毒蛋白。

通常而言，即便仍存在乙肝病毒DNA庫，小核酸類藥物也能通過阻斷基因翻譯的過程，阻止包括乙肝表面抗原在內(nèi)，一系列病毒蛋白的生產(chǎn)。更重要的是，當(dāng)乙肝表面抗原的生產(chǎn)被持續(xù)阻斷，人體的免疫系統(tǒng)也將隨之“喚醒”，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)病毒的殺傷。

“就像把一顆石子扔在平靜的湖面上，小核酸類藥物激起的波瀾，促成了乙肝治療強(qiáng)大的推動(dòng)力。我們可以看到，乙肝功能性治愈的時(shí)代已經(jīng)到來。”彭劼說。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前，全球已有數(shù)十家企業(yè)啟動(dòng)了治療乙肝的小核酸類藥物研發(fā)，至少12款在研產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任侯金林教授聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，同樣牽頭了相關(guān)的臨床研究。2024年12月發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，通過與干擾素聯(lián)用，siRNA小核酸類藥物Xalnesiran將乙肝治愈率提升至23%，且在“優(yōu)勢(shì)人群”中進(jìn)一步上升至47%。

另據(jù)彭劼介紹，南方醫(yī)院也是bepirovirsenIII期臨床的全球多中心之一，且是全球入組患者數(shù)最多、質(zhì)量最高的中心。

“誠(chéng)然，更長(zhǎng)期的療效如何，用藥劑量、組合、療程是否還有優(yōu)化空間，還需要進(jìn)一步研究。但就已有的數(shù)據(jù)而言，僅僅半年治療，就有更高比例的乙肝患者，實(shí)現(xiàn)了既往可能需要治療幾年、十幾年才能達(dá)到的療效。這是一個(gè)質(zhì)的飛躍。”彭劼說。

盡早啟動(dòng)治療

站在疾病管理的角度，彭劼表示，小核酸類乙肝治療藥物的出現(xiàn)，還能極大改善患者的治療意愿和依從性。

“傳統(tǒng)的核苷類抗病毒藥物，患者和醫(yī)生都不知何時(shí)能停藥，很多人覺得治療‘沒個(gè)盼頭’，用著用著就失去了信心。”彭劼介紹，在既往的臨床實(shí)踐中，約50%的患者，治療半年或一年后會(huì)放棄醫(yī)囑，自行停藥，極大增加了肝硬化、肝癌等疾病的發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。

此外，還有不少慢性乙肝患者，初診時(shí)已經(jīng)處于嚴(yán)重的疾病狀態(tài)。“我們每天在門診‘痛心疾首’，很多患者還認(rèn)為，乙肝‘沒藥可治’，只要沒有癥狀、肝功能正常，就不用理會(huì)。等到身體不適再來醫(yī)院時(shí)，已經(jīng)發(fā)展成晚期肝硬化甚至肝癌了。”

在彭劼看來，小核酸類藥物將改變這一局面，“有限療程能極大提高依從性，醫(yī)生告訴患者，治療半年可能就好了，他們自然就會(huì)充滿信心，謹(jǐn)遵醫(yī)囑配合治療。”

彭劼強(qiáng)調(diào)：“但更重要的是，它還提示目前的慢性乙肝患者，即便新療法還未上市，也要盡快就醫(yī)，堅(jiān)持治療。”

彭劼解釋，目前的證據(jù)表明，要想迅速實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈，單靠小核酸類藥物是不夠的，還需聯(lián)合核苷類抗病毒藥物或免疫療法。

“盡管小核酸類藥物的最佳用藥組合方案、順序和療程，仍缺乏充足的臨床數(shù)據(jù)加以明確，但所有的證據(jù)均指向一點(diǎn)——啟動(dòng)小核酸類藥物治療時(shí)，患者基線的乙肝病毒表面抗原水平越低，越可能最終實(shí)現(xiàn)功能性治愈。”

“因此，它提示我們的患者，不要再觀望，要遵循醫(yī)囑迅速啟動(dòng)現(xiàn)有的核苷類治療，先將乙肝病毒盡可能控制在較低水平。一旦未來新藥得到普及，再立即續(xù)上，這樣才能更快、更好地實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈。”彭劼強(qiáng)調(diào)。

來源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：蔡 菜

運(yùn)營(yíng)：莉 莉

責(zé)編：汪 航

*“醫(yī)學(xué)界”力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。