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鈷催化還原條件下亞胺的對映與線性選擇性烯丙基自由基加成反應!

在現代有機合成中，過渡金屬催化的對映選擇性轉化是構建手性小分子（包括天然產物和藥物分子）的關鍵工具。其中，使用易得的烯丙基親電試劑進行的對映選擇性烯丙基化反應尤為重要，能夠高效構建多種C–C鍵和C–雜原子鍵。然而，現有方法主要聚焦于生成支鏈選擇性（γ-選擇性）產物，這通常通過六元環狀Zimmerman-Traxler型過渡態實現。若要實現線性選擇性（α-選擇性）加成，則需克服該過渡態的能量偏好，逆轉區域選擇性，這一直是有機合成領域的重大挑戰。特別是對于亞胺底物的對映與線性選擇性烯丙基化，盡管線性高烯丙基胺類骨架在合成中非常重要，但相關催化方法仍然匱乏，通常需要使用化學計量的手性輔助劑，限制了其應用。因此，發展一種催化、高效、高選擇性的線性烯丙基化方法，是當前亟待解決的難題。

鑒于此，華東理工大學陳宜峰教授與天津大學黃跟平教授報道了一種鈷催化、還原條件下實現的對映與線性選擇性烯丙基自由基加成到α-亞胺酯的新方法。該策略利用手性三齒NPN配體，通過立體選擇性的自由基加成過程，成功實現了對酮亞胺的α-選擇性烯丙基化，以優秀的對映選擇性和官能團耐受性，構建了含有四取代立體中心的非天然高烯丙基氨基酸衍生物。該方案同樣適用于α-亞胺酯與烷基溴化物、1,3-二烯的三組分轉化，高效生成多樣化的線性選擇性α-加成產物。此外，通過使用雙烯丙基親電試劑，結合還原烯丙基加成與C–N偶聯的串聯反應，可合成具有高立體選擇性的哌啶甲酸衍生物。機理研究與理論計算表明，反應的對映選擇性和線性區域選擇性源于烯丙基自由基物種與鈷螯合亞胺中間體的立體選擇性加成步驟。相關研究成果以題為“Enantio- and linear-selective allylic radical addition to imines using reductive cobalt catalysis”發表在最新一期《nature synthesis》上。華東理工大學伍賢青為本文一作。

【反應標準條件建立與底物拓展】

在標準反應條件下（使用5 mol% CoI?、6 mol% 雙惡唑啉-膦（NPN）配體L1，肉桂基磷酸酯作為烯丙基源，錳作為還原劑，添加LiI和醇，在乙腈中室溫反應），能夠以85%的分離收率和95%的對映體過量（e.e.）獲得含有四取代立體中心的高烯丙基胺產物3a。該反應具有完全的區域選擇性和優異的>20:1 E/Z選擇性。

圖 1.通過還原鈷催化實現的對鏡和線性選擇性烯丙自由基加成的介紹

該體系展現出優異的底物普適性（圖2）。就烯丙基親電試劑而言，無論是芳環上帶有不同取代基（如甲基、溴原子）的肉桂基衍生物，還是各類一級、二級、三級烷基鏈取代的烯丙基磷酸酯，甚至空間位阻顯著的三取代、四取代環狀烯丙基底物，都能順利轉化，以中等到優秀的收率（39-99%）和選擇性（81-97% e.e.）獲得相應產物。就酮亞胺底物而言，亞胺氮上芳環的電子效應和位阻影響很小，供電子基、吸電子基、鹵素（F、Cl、Br）及雜環（如噻吩）均能兼容。更重要的是，該反應對亞胺碳上的芳基、烷基（包括一級、二級烷基）以及氮原子上不同類型的保護基（芳基或烷基）都表現出良好的耐受性。

圖 2. 烯丙基磷酸酯對酮亞胺進行對映選擇性烯丙基化的底物范圍。

【三組分反應拓展】

為進一步提升合成效率，研究者發展了三組分版本（圖3）。在鈷催化下，未活化的烷基溴化物、1,3-二烯與酮亞胺可“一鍋法”反應，原位生成的η3-烯丙基自由基中間體同樣以高線性選擇性加成到亞胺上。該策略適用于廣泛的α-亞胺酯、多種1,3-二烯以及從一級到三級、包含多種官能團（酯基、酮、氯、對甲苯磺酸酯等）的烷基溴化物，以優秀的區域、非對映和對映選擇性（高達98%收率，98% e.e.）構建復雜手性分子。

圖 3. 三組分對映選擇性還原烯丙基化亞胺與二烯和鹵代烷的底物范圍。

【合成應用】

該方法的合成潛力通過一系列轉化得以彰顯（圖4）。使用雙烯丙基親電試劑，可在單一手性鈷催化劑作用下，實現串聯的線性選擇性還原烯丙基加成與分子內C–N偶聯，高效構建含有α-四取代立體中心的四氫吡啶骨架。此外，從簡單的α-酮酯與胺出發，經縮合與原位烯丙基化串聯，可直接合成關鍵手性砌塊。產物可輕松脫除保護基，并進一步通過氫硼化-氧化等反應，轉化為具有多個立體中心的哌啶衍生物。

圖 4. 合成應用

【機理研究】

結合控制實驗與密度泛函理論（DFT）計算，研究者深入揭示了反應機理（圖5）。自由基捕獲與自由基鐘實驗證實了烯丙基自由基中間體的存在。計算表明，催化劑前體經錳還原后形成的鈷(I)中間體，可通過外部球面電子轉移（OSET）途徑，以較低的能壘（7.8 kcal mol?1）活化烯丙基磷酸酯，生成烯丙基自由基和關鍵的鈷(III)-亞胺自由基中間體IM2triplet。決定對映選擇性和E/Z選擇性的關鍵步驟是烯丙基自由基對該中間體的加成。DFT計算成功復現了實驗觀測到的高選擇性：生成(S)-構型產物的過渡態(S,E)-TS2quart比其(R)-構型對應物能量低2.1 kcal mol?1，與95% e.e.的結果相符；而生成E-式烯丙基產物的路徑比Z-式路徑能量更低，主要歸因于E-式烯丙基自由基本身更穩定（穩定約3.9 kcal mol?1）。手性配體產生的空間環境導向了Re面的選擇性進攻。所有計算均未能找到生成支鏈產物的可行路徑，從理論上解釋了反應專一的線性選擇性來源。基于此，一個完整的催化循環得以提出。

圖 5. 機理研究

【總結】

本研究發展了一種由鈷催化的對映選擇性還原加成策略實現的、高度線性選擇性的酮亞胺烯丙基化方法，為便捷構建含有四取代立體碳中心的高烯丙基氨基酸衍生物提供了有效途徑。該反應展現出專一的α-區域選擇性、優秀的對映選擇性、出色的官能團耐受性和寬廣的底物范圍。此外，亞胺與烷基溴化物、二烯的三組分對映選擇性還原加成也能高選擇性地生成α-加成產物，為獲取多樣化的手性線性高烯丙基胺提供了更便捷的途徑。作者預計，這種對映與線性選擇性的親電烯丙基加成策略將推動對更多樣化反應的進一步探索，有望為更廣泛的化學界開發新的反應模式。