Science丨首次明確IDH突變膠質瘤起源

撰文丨亦

IDH突變膠質瘤是50歲以下成年人中最常見的惡性原發性腦腫瘤【1】，包括1p/19q共缺失的少突膠質細胞瘤和非共缺失的星形細胞瘤兩種亞型【2，3】。先前研究表明這兩種亞型可能源自共同的神經膠質譜系祖細胞，且IDH突變被認為是膠質瘤發生中的早期事件【4，5】。然而，IDH突變是否是最早的驅動事件，以及何種腦細胞類型是攜帶該突變的起源細胞，尚未明確。

近日，韓國科學技術院醫學院與工程學院Jeong Ho Lee團隊與延世大學醫學院Seok-Gu Kang團隊合作，在 Science 上發表了題為

IDH-mutant gliomas arise from glial progenitor cells harboring the initial driver mutation

為了找到IDH突變膠質瘤真正的起點，需要確定第一個驅動突變是什么，以及它最早出現在大腦的哪個區域。作者對32名患者及38名對照的142份樣本（腫瘤、瘤周皮質、SVZ、血液）進行了高靈敏度測序，特別關注了遠離腫瘤、病理學正常的組織。發現1）在約40%患者的瘤周皮質中，檢測到低水平IDH突變，而沒有其他伴隨的驅動突變。提示IDH突變是第一個驅動事件。2）突變僅出現在瘤周皮質，SVZ區域未發現。這與IDH野生型膠質母細胞瘤起源于SVZ截然不同。提示起源位于瘤周皮質，而非SVZ。

瘤周皮質包含多種細胞（神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞等），那么在這個區域內，究竟是哪一種特定的細胞類型攜帶了這初始突變？這就需要將突變定位到細胞層面。作者根據標志物（NEUN, OLIG2）分選出神經元、少突膠質系細胞和其他膠質細胞，分別檢測其IDH突變頻率。再使用Xenium平臺，結合免疫組化，在組織原位對單個細胞進行轉錄組分析和突變檢測，直觀觀察突變細胞的身份和空間分布。發現1）IDH突變主要存在于OLIG2+的少突膠質系細胞中，神經元中完全未檢出。2）空間轉錄組進一步確認，這些突變細胞高表達少突膠質前體細胞的標志物。

那么這些攜帶IDH突變的OPCs，是否真的具備驅動腫瘤形成的能力？于是作者構建了可在OPC中特異性誘導Idh1突變（模擬人IDH1 R132H）的小鼠，并在此基礎上，進一步引入了在人IDH突變膠質瘤中常見的其他驅動基因突變（如Trp53, Atrx, Nf1）。發現當僅在OPC中引入Idh1突變時，細胞增殖增加但不形成腫瘤；而當Idh1突變與Trp53/Atrx/Nf1等組合時，小鼠大腦形成了與人類IDH突變星形細胞瘤高度相似的腫瘤。表明小鼠模型再現了“單一起始突變 → 克隆擴增 → 獲得額外突變 → 惡性轉化”這一設想的腫瘤發展路徑。

那么這個模型在分子層面，特別是在單細胞轉錄組水平，是否也真實地再現了人類腫瘤的特征？作者對小鼠模型形成的腫瘤進行單細胞RNA測序，并與已發表的人類IDH突變膠質瘤單細胞數據集進行比較分析。使用NMF等方法解析腫瘤細胞的轉錄組模塊。發現1）小鼠腫瘤細胞的轉錄組模塊（如OPC樣、星形細胞樣、細胞周期相關模塊）與人類IDH突變膠質瘤的對應亞群高度重疊。2）小鼠腫瘤細胞來源于OPC，其惡性轉化過程中的基因表達變化（如癌基因通路激活、代謝重編程）與理論預期一致。以上證實構建的OPC起源小鼠模型，不僅在組織形態上，更在分子和細胞水平上，是一個能真實模擬人類IDH突變膠質瘤起源與演進的高保真模型。

綜上，該文章展示了直接證據表明IDH突變膠質瘤起源于膠質祖細胞，尤其是少突膠質細胞祖細胞，這些細胞首先獲得IDH突變，隨后累積其他驅動突變。該發現深化了我們對IDH突變膠質瘤發生機制的理解，為這類腫瘤的早期檢測與干預提供了新的理論依據和實驗模型。

https://doi.org/10.1126/science.adt0559

制版人： 十一

參考文獻

1. J. J. Miller et al., Isocitrate dehydrogenase (IDH) mutant gliomas: A Society for Neuro-Oncology (SNO) consensus review on diagnosis, management, and future directions.Neuro Oncol.25, 4–25 (2023). doi: 10.1093/neuonc/noac207; pmid: 36239925

2. D. N. Louis et al., The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: A summary.Neuro Oncol.23, 1231–1251 (2021). doi: 10.1093/neuonc/noab106; pmid: 34185076

3. D. J. Brat et al., Comprehensive, integrative genomic analysis of diffuse lower-grade gliomas.N. Engl. J. Med.372, 2481–2498 (2015). doi: 10.1056/NEJMoa1402121; pmid: 26061751

4. A. S. Venteicher et al., Decoupling genetics, lineages, and microenvironment in IDH-mutant gliomas by single-cell RNA-seq.Science355, eaai8478 (2017). doi: 10.1126/science.aai8478; pmid: 28360267

5. I. Tirosh et al., Single-cell RNA-seq supports a developmental hierarchy in human oligodendroglioma.Nature539, 309–313 (2016). doi: 10.1038/nature20123; pmid: 27806376

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