Cell Rep Med | 胡小玉/韓為東團隊揭示細胞因子釋放綜合征發病的核心機制及潛在藥物靶點

細胞因子釋放綜合征（Cytokine release syndrome, CRS）是重度 炎癥性疾病 ， 常見的發病原因 為烈性病原體 感染或 以CAR T治療為代表的 免疫療法【1】。 這些療法會誘發全身性炎癥， 造 成嚴重的不良反應甚至危及生命 。CRS的重要特征之一 是以 IL-6 為代表的細胞因子大量釋放， 而 單核巨噬細胞是CRS 中 細胞因子過度產生的關鍵，但 對于 CRS發病機制的探究 大部分 關注巨噬細胞激活狀態，缺乏明確的分子機制【2】。目前提出的 分子機制適用于 多種經典炎癥模型 ， 但 不能解釋CRS 的特殊性 ，CRS 發生的 特異通路仍 不清晰【3,4】。 盡管臨床已建立針對引發CRS的效應性細胞因子的拮抗療法，如IL - 6R抗體等，且也取得較好的臨床控制效能，但該類療法具有滯后性與被動性，目前針對CRS仍缺乏病因學的根本認知與針對炎性因子驅動因素的靶向療法。

近日，西湖大學醫學院胡小玉團隊和解放軍總醫院韓為東團隊 課題組在Cell Reports Medicine雜志在線發表題為Discovery, delineation and therapeutic targeting of a hyper-translation pathway driving cytokine release syndrome的文章。該研究報道了單核巨噬細胞過度翻譯（ Monocyte/macrophage hyper-translation, MHT ）驅動CRS，并提出靶向過度翻譯可作為潛在干預CRS的手段。

此前， 胡小玉團隊和韓為東團隊 發文 揭示美托洛爾通過抑制IL-6翻譯過程治療患者CRS【5】， 發現 了 局部CRS的新機制及干預策略，同時發現 單核巨噬細胞 可 能 利用高翻譯調控 炎癥的 特征。基于此線索，本研究進一步發現系統性CRS 中單核巨噬細胞 高翻譯狀態， 解析 新機制 和 潛在靶點。 為了探究 翻譯過程在 CRS 中的 臨床表現 ， 胡小玉教授團隊與韓為東教授團隊合作， 以 CAR T療法引發的CRS作為研究 對象 ， 采用 CRS患者 的 外周單核血細胞 樣本 進行蛋白質組學和翻譯效率的探究 ， 發現蛋白質翻譯機器在CRS發生過程中強烈上調，單核巨噬細胞的蛋白質合成效率顯著上升， 并在體外CRS模型中再次驗證 了過度翻譯現象 。

研究團隊 利用多組學手段進一步 揭示了 巨噬細胞約四分之一蛋白質編碼基因在CRS中受到翻譯水平 而非轉錄水平 的上調 。 后續 采用 CRISPR篩選手段鑒定出調控CRS翻譯激活的潛在基因BCAP ， 利用基因工具鼠模型結合多組學及生化手段驗證了BCAP在CRS中促進翻譯激活，隨后進一步證實RSK作為BCAP下游的效應分子激活翻譯機器EIF4B促進巨噬細胞的過度翻譯，揭示了BCAP-RSK-EIF4B為調控CRS過度翻譯的特異性分子通路。

最后， 研究團隊 探究 靶向 過度 翻譯 作為潛在治療CRS 的 可能性。RSK抑制劑LJH685在人源化小鼠CRS模型中有效 緩解 CRS癥狀 ， 且該化合物沒有影響CAR T療法， 驗證 了 RSK可作為潛在治療CRS的藥物靶點。

該研究 從臨床出發，發現CRS患者體內單核巨噬細胞的翻譯激活 。 這一臨床現象引發了 對 過度翻譯的生物學研究 ，以及 后續 對 CRS中調控 過度 翻譯的核心 通路 的鑒定。最后 以 過度 翻譯通路 作為潛在治療CRS的 靶點， 驗證該靶點抑制策略在CRS中的療效并有望服務于CRS患者的治療。 該 研究有望實現 從臨床到實驗室（ bed to bench ） ，回歸 從實驗室到臨床（ bench to bed ） 的閉環過程（圖3）， 為解析CRS這一免疫學和臨床醫學雙重 問題 提供新思路 。

發現、 探究 和 治療以 過度翻譯 驅動的 細胞因子釋放綜合征 的閉環

西湖大學醫學院胡小玉教授和 解放軍總醫院生物治療科韓為東教授 為本文的共同通訊作者。清華大學基礎醫學院 已畢業的劉倖銜博士和博士生李佳琦 為論文第一作者， 解放軍總醫院生物治療科主任醫師張亞晶， 劉洋，王春萌以及解放軍總醫院生物治療科研究員王瑤對本研究中做出重要的臨床工作。 清華大學基礎醫學院 博士生 劉韻琦 ， 已畢業的楊宇卓博士和盧幼學博士 做出 重要的實驗 貢獻，清華大學生命科學學院博士后蘇堯博士對本研究的數據分析提供了支持和協助。 本研究得到了清華大學基礎醫學院 林欣 教授、 傅陽心教授 、 潘登副教授和王文彥 副 研究員 的重要支持。 衷心感謝參與本研究中的所有患者及其家屬。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00604-4

制版人：十一

參考文獻

1. Fajgenbaum , D.C., and June, C.H. (2020). Cytokine Storm.N. Engl. J.Med. 383 , 2255–2273. https://doi.org/10.1056/NEJMra2026131

2. Morris, E.C., Neelapu , S.S., Giavridis , T., and Sadelain , M. (2022). Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy.Nat. Rev. Immunol.22, 85–96. https://doi.org/10.1038/s41577-021-00547-6 .

3. Giavridis, T., van der Stegen, S.J.C., Eyquem, J., Hamieh, M., Piersigilli, A., and Sadelain , M. (2018). CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade.Nat. Med.24, 731–738. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0041-7.

4. Norelli, M., Camisa, B., Barbiera , G., Falcone, L., Purevdorj , A., Genua, M., Sanvito, F., Ponzoni , M., Doglioni, C., Cristofori, P., et al. (2018). Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells.Nat. Med.24, 739–748. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0036-4 .

5. Yang, Y., Zhang, Y., Xing, X., Xu, G., Lin, X., Wang, Y., Chen, M., Wang, C., Zhang, B., Han, W., and Hu, X. (2023). IL-6 translation is a therapeutic target of human cytokine release syndrome.J. Exp. Med.220, e20230577. https://doi.org/10.1084/jem.20230577.

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