Cell Rep |?王琛/洪澤/胡海洋合作揭示MAVS信號(hào)通路在骨關(guān)節(jié)炎疾病中對(duì)胞外基質(zhì)降解的調(diào)控作用

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種復(fù)雜 且多因素影響的慢行退行性關(guān)節(jié) 疾病，表現(xiàn)為軟骨 功能 退化、軟骨下骨重塑以及滑膜炎癥 ， 嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量 。 目前全球 O A患者已近6億， 隨著 全球人口老齡化進(jìn)程加速和日益嚴(yán)重的肥胖癥 ， OA患病率 愈發(fā)升高， 是重大的國(guó)際公共衛(wèi)生問(wèn)題。 生理狀態(tài)下，軟骨細(xì)胞有效調(diào)控膠原（ Collagen Ⅱ ）和 蛋白聚糖 （Aggrecan）富集的胞外基質(zhì)（E xtracellular matrix ）的穩(wěn)態(tài)，維持關(guān)節(jié)軟骨的健康。然而衰老和長(zhǎng)期負(fù)重等因素誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞功能紊亂、炎癥反應(yīng)的發(fā)生 、胞外基質(zhì)金屬蛋白酶 （MMPs）的分泌增加和胞外基質(zhì)合成減少，最終導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的死亡及關(guān)節(jié)軟骨的退行性病變。 目前尚無(wú)根治OA的“特效藥” ， 治療以緩解癥狀、延緩關(guān)節(jié)損傷為核心 ，因此亟需明確O A 發(fā)病機(jī)理。關(guān)節(jié)軟骨的退行性病變伴隨損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的釋放，進(jìn)而激活軟骨細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)固有免疫信號(hào)。研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞內(nèi)TLR2/TLR4，c GAS-STING 、PKR和TLR3等固有免疫信號(hào)通路激活誘發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)和MMPs的釋放加劇OA的進(jìn)展。然而，OA狀態(tài)下，MAVS介導(dǎo)的固有免疫信號(hào)通路在軟骨細(xì)胞內(nèi)的潛在調(diào)控作用仍不清楚。

針對(duì)這一問(wèn)題， 近日， 中國(guó)藥科大學(xué) 王琛 教授 、南京中醫(yī)藥大學(xué)的 洪澤 副教授和 同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院 胡海洋 副研究員合作在Cell Reports上在線發(fā)表了題為

MAVS signaling exacerbates chondrocytes

extracellular matrix degradation in osteoarthritis

在OA患者和DMM小鼠關(guān)節(jié)軟骨的軟骨細(xì)胞中， 發(fā)現(xiàn)M AVS蛋白均被激活。 此外， 無(wú)論是全身性還是軟骨細(xì)胞特異性敲除MAVS 都 顯著減輕了DMM小鼠的OA進(jìn)展，主要包括關(guān)節(jié)軟骨退變、滑膜炎、骨贅形成和軟骨下骨重建。 相應(yīng)的 ，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)過(guò)表達(dá)MAVS則加劇了這些表型。機(jī)制上， 他們 發(fā)現(xiàn)慢性低度炎癥的OA病理狀態(tài)下，軟骨細(xì)胞線粒體dsRNA會(huì)泄漏到胞漿中，不斷在胞漿中積累的dsRNA觸發(fā)了MAVS的激活，并通過(guò)MAVS-NF-κB誘導(dǎo)MMP3和MMP13的表達(dá)，從而導(dǎo)致ECM降解。IL-1β 同樣可 以誘導(dǎo)線粒體dsRNA的泄漏和誘導(dǎo)MAVS寡聚化。最后 ， 使用 MAVS多聚化抑制劑L -乳酸拮抗MAVS的激活 可 顯著減輕軟骨細(xì)胞ECM降解 ， 抑制DMM誘導(dǎo)的OA進(jìn)展。說(shuō)明 靶向MAVS的小分子抑制劑 ，具有開(kāi)發(fā)緩解病情的骨關(guān)節(jié)炎藥 （ DMOAD ） 的前景。

綜上所述， 該研究揭 示了MAVS信號(hào)通路通過(guò)促進(jìn)ECM降解加劇OA進(jìn)展 的分子機(jī)制 ，并表明阻斷MAVS激活可能是OA的潛在治療策略。

中國(guó)藥科大學(xué) 賓夕法尼亞大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博 士 生郭韓莉 ， 南京市鼓樓醫(yī)院孫明輝副主任醫(yī)師、中國(guó)藥科大學(xué)碩士生陶夢(mèng)蝶為 本文共同第一作者， 中國(guó)藥科大學(xué) 王琛 教授 、南京中醫(yī)藥大學(xué)的 洪澤 副教授和 同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院 胡海洋 副研究員 為本文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725015505

制版人：十一

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