山東師范大學何洪彬/王洪梅團隊揭示Sec8通過p53-STUB1-RIG-I軸正調控抗RNA病毒天然免疫反應的新機制

近日，山東師范大學何洪彬/王洪梅團隊在抗病毒天然免疫調控機制領域取得重要進展，相關研究成果以題為“Sec8: A Novel Positive Regulator of RIG-I in Anti-RNA Viral Defense”的研究論文在國際知名期刊cell death & disease在線發表。該研究在團隊前期工作——外泌體復合體亞基Sec8通過抑制FBXL19-STING1-SQSTM1信號軸增強抗DNA病毒天然免疫（Autophagy，2025 Dec;21(12):2578-2596）的基礎上，又揭示了外泌體復合體亞基Sec8在RNA病毒感染過程中通過抑制p53-STUB1-RIG-I信號軸，正調控宿主抗RNA病毒天然免疫反應的分子機制。

天然免疫是宿主抵御病毒感染的第一道防線。RIG-I作為關鍵的胞漿RNA識別受體，在識別病毒RNA后通過激活下游信號通路，誘導I型干擾素（IFN-I）的產生，從而啟動抗病毒免疫應答。RIG-I的活性受到嚴格的泛素化修飾調控，其過度降解會導致宿主抗病毒能力下降。然而，目前對RIG-I穩定性的調控機制，尤其是宿主如何通過蛋白質相互作用網絡維持RIG-I的穩態仍不完全清楚。

本研究首次發現，Sec8在RNA病毒感染過程中對IFN-I信號反應發揮正調控作用。此外，體內外實驗也同樣證實，Sec8能顯著增強RNA病毒誘導的IFN-I信號應答，并抑制病毒復制。機制上，Sec8通過雙重作用維持RIG-I的蛋白穩定性：一方面，Sec8抑制轉錄因子p53的表達及其磷酸化，從而下調E3泛素連接酶STUB1的轉錄水平；另一方面，Sec8與STUB1競爭性結合RIG-I的2CARD結構域，阻止STUB1介導的K48位泛素化修飾，進而抑制RIG-I的蛋白酶體降解。此外，研究團隊還首次闡明STUB1通過靶向RIG-I第190位賴氨酸（K190）介導其泛素化降解，并證實p53是STUB1的新型轉錄因子。在Sec8缺失的小鼠模型中，RNA病毒感染導致的IFN-I應答減弱、病毒復制增強、肺部病理損傷加劇以及生存率下降，進一步驗證了Sec8在抗RNA病毒免疫中的關鍵作用。

總之，該研究不僅揭示了Sec8在抗RNA病毒天然免疫中的新功能，還闡明了“Sec8-p53-STUB1-RIG-I”這一新信號軸在動態調控抗病毒免疫應答中的重要性，為深入理解宿主如何精細調控RIG-I穩定性提供了新的理論視角，也為研發針對RNA病毒的免疫調節藥物提供了潛在靶點。

山東師范大學為該論文第一單位，山東師范大學生命科學學院青年老師王琳、馬文青和侯佩莉為本文共同第一作者，何洪彬教授和王洪梅教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金等項目的資助。

何洪彬教授團隊長期從事牛等動物病毒學及人獸共患傳染病研究，專注于天然免疫、細胞自噬、細胞凋亡等，相關研究成果發表在PNAS, Nature Communications, Autophagy, Cellular & molecular immunology, Advanced Science, Cell Death & Disease, International Journal of Biological Sciences, PLoS Pathogens, Journal of Virology等國際知名學術期刊上。

通訊作者郵箱：hongmeiwang@sdnu.edu.cn；hongbinhe@sdnu.edu.cn

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41419-026-08414-9