多靶點機制新藥IND獲批，1.7億高尿酸患者將迎新選擇

國家藥品監督管理局藥品審評中心公開信息顯示，深圳琺瑪易藥品科技有限公司自主研發的1類新藥XRF-1021臨床試驗申請獲得批準，擬針對痛風伴高尿酸血癥開展臨床研究。該項多靶點機制的降尿酸新藥推進上市，有望解決痛風伴高尿酸血癥患者在療效與安全性抉擇中面臨的兩難困境。

臨床需求迫切：龐大患者群體與現有療法的局限

高尿酸血癥是痛風發生發展的關鍵風險因素。流行病學數據顯示，全球及中國患者數量龐大，且呈現年輕化趨勢。根據國家衛健委發布的《成人高尿酸血癥與痛風食養指南（2024年版）》，我國成人居民高尿酸血癥患病率為14%，痛風患病率為0.86%~2.20%[1]。基于以上流行病學數據，初步估算我國高尿酸血癥患者約為1.67億人，痛風患者約為1023~2618萬人。

目前臨床主要依賴兩類降尿酸藥物：黃嘌呤氧化酶抑制劑（如別嘌醇、非布司他）和促尿酸排泄藥（如苯溴馬隆、雷西納德）。然而，這些藥物均存在不同程度的局限性。別嘌醇在特定基因型人群中有引發嚴重超敏反應的風險，研究表明這種反應與HLA-B*5801基因突變相關，中國漢族人群攜帶該基因型的頻率為10%～20%，明顯高于白種人（0.7%～2%）；非布司他可能增加伴有心血管疾病患者的死亡風險，因此美國、加拿大、日本等國家已對該藥發布了相關警告；苯溴馬隆因可能導致嚴重的肝損傷而未被美國食品藥品監督局（FDA）批準上市，且陸續從歐洲國家退市；雷西納德有嚴重的腎臟毒性，說明書中黑框警示可能引發急性腎衰竭[2]。這些安全性問題凸顯了臨床對更安全、有效的新型降尿酸藥物的迫切需求。

研發趨勢轉向：聚焦URAT1靶點與多靶點探索

當前降尿酸藥物的研發重點已轉向促尿酸排泄方向，其中腎臟尿酸重吸收的關鍵蛋白——尿酸鹽轉運蛋白1（URAT1）成為最熱門的靶點之一。國內已有十余款該靶點藥物進入臨床階段，從研發格局來看，進展較快的在研藥物主要圍繞雷西納德、苯溴馬隆兩大經典結構進行優化，多數研發集中于對URAT1的強效抑制。

然而，尿酸在腎臟的排泄是一個涉及多步驟、多轉運蛋白的復雜過程（圖1、2）。除了位于管腔膜的URAT1，位于腎小管基底外側膜的葡萄糖轉運蛋白9（GLUT9）同樣是調控尿酸代謝的關鍵環節。其中，GLUT9a作為尿酸從腎小管細胞內返回血液循環的唯一通道（圖2），對維持機體尿酸穩態起著至關重要的調控作用[3]。近年來，學術界與產業界開始關注同時調控多個關鍵靶點的策略，以期實現更符合生理、更安全的尿酸排泄促進效果。

圖1 體內尿酸在腎臟的轉運過程

圖2 體內尿酸轉運機制圖

XRF-1021：一種新型多靶點作用機制的探索

公開資料顯示，XRF-1021是一種新型多靶點抑制劑，其特點在于對URAT1、GLUT9a與GLUT9b等多個尿酸重吸收關鍵靶點具有相近的抑制活性。這種均衡抑制的設計，旨在避免因對單一靶點過度抑制而可能導致的局部尿酸濃度驟升，理論上有利于更平緩、協同地促進尿酸排泄。

此外，該化合物對負責尿酸分泌的OAT1、OAT3等蛋白無明顯抑制作用，且有研究提示其可能上調某些尿酸分泌蛋白（如OAT3、NPT4）的表達。這種“溫和抑制重吸收”與“潛在促進主動分泌”相結合的機制，是其區別于傳統強效URAT1抑制劑的一個特點。

機制差異帶來的潛在優勢：安全性與附加獲益的考量

從作用機制分析，這類多靶點、均衡抑制的策略可能帶來多方面潛在優勢：

1. 可能降低腎結石風險。傳統強效URAT1抑制劑可能導致尿酸在腎小管特定段位局部濃度過高，增加尿酸結晶和結石風險。XRF-1021通過多靶點協同作用，可能使尿酸排泄過程更為平緩，分散尿酸濃度峰值，從而在理論上具備更低的腎結石風險。

2. 避免干擾其他生理通路。URAT1、OAT1等轉運蛋白不僅涉及尿酸轉運，也參與其他內源性物質或藥物的排泄。強效抑制這些靶點可能干擾乳酸、葉酸等物質的平衡，或影響合用藥物的代謝。XRF-1021對OAT1等靶點抑制活性弱，可能減少此類脫靶效應帶來的潛在風險。

3. 區別于黃嘌呤氧化酶抑制劑的路徑。XRF-1021不抑制黃嘌呤氧化酶，從而避免了該類藥物潛在的心血管風險爭議，為有心血管基礎疾病的患者提供了另一種選擇。

4. 額外的抗炎與腎保護潛力。值得注意的是，該化合物最初源于HIPK2靶點的研究，臨床前數據顯示其可能通過抑制相關信號通路，發揮抗炎和緩解腎間質纖維化的作用[4]。這為高尿酸血癥常伴隨的慢性腎臟病進展及炎癥狀態提供了潛在的綜合管理思路，但其臨床價值仍需后續試驗驗證。

上市推進，期待更多臨床用藥新選擇

面對上億痛風及高尿酸血癥患者的臨床需求，現有藥物的安全性局限推動了新藥研發不斷向更精準、更安全的方向探索。XRF-1021所代表的“多靶點、均衡抑制、協同促排”的機制，反映了當前降尿酸藥物研發的一個新思路：即從追求單一靶點的強效抑制，轉向對尿酸排泄生理網絡的更全面、更溫和的調控，以期在保證療效的同時，從機制上優化安全性。

當然，該藥物的最終療效與安全性優勢，仍需嚴謹的臨床試驗數據來證實。但其獨特的機制設計，無疑為降尿酸治療領域提供了新的候選方案和研發視角。未來，隨著更多不同作用機制藥物的涌現，醫生和患者將有望擁有更豐富、更個性化的治療選擇，從而更好地管理高尿酸血癥及相關并發癥。

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[1] 方海琴 , 姜萍 , 王永俊 , 等 . 成人高尿酸血癥與痛風食養指南 (2024 年版 )[J]. 衛生研究 , 2024, 53(03):352-356.

[2] 王昱, 張卓莉. 新型降尿酸藥物多替諾雷治療高尿酸血癥研究進展. 中華風濕病學雜志, 2024, 28(06):422-426.

[3] Li R, Wu B, Han M, et al. Uric Acid Metabolic Disorders in Pituitary-Target Gland Axis. Diabetes Metab Syndr Obes. 2024, 17:661-673.

[4] Hu X, Wang S, Fu S, et al. Discovery of XRF-1021, a 2,4-disubstituted-5-fluoropyrimidine derivative as a homeodomain-interacting protein kinase 2 inhibitor for the treatment of chronic kidney disease. Eur J Med Chem. 2026, 302(Pt 2):118353.

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