Nature?|?睡眠依賴的腦脂質清除：外周吞噬細胞的跨組織代謝作用

撰文 | 阿童木

睡眠是一種高度保守的生理狀態，幾乎存在于所有已研究的動物類群中。其典型特征包括運動減少、對外界刺激反應性降低以及意識水平的可逆性下降。與昏迷或麻醉不同，睡眠可被刺激迅速喚醒，提示其背后存在精細而主動的調控機制。經典模型認為， 睡眠由兩套相互作用的系統共同決定：一是以晝夜節律為核心的時間調控系統，限定睡眠發生的時間窗口；二是與清醒時長相關的穩態系統，清醒時間越長，體內累積的“睡眠壓力”越高【1】。盡管睡眠對生存和健康至關重要，其具體分子基礎及核心生理功能至今仍未被完全闡明。

長期以來，睡眠研究主要聚焦于中樞神經系統，尤其是調控“覺醒—睡眠”轉換的神經回路與遞質網絡。然而，越來越多證據表明，睡眠并非完全由大腦自主決定，而是受到外周生理狀態的深度影響。睡眠缺失會系統性地擾亂代謝穩態，削弱免疫功能，并放大炎癥反應；反過來，外周組織產生的代謝與免疫信號也能夠反饋調節睡眠行為【2】。這一雙向關系提示， 睡眠可能是一種跨組織整合的生理過程，而非孤立的腦內狀態 。

免疫系統是其中最具代表性的外周調控者之一。在感染或炎癥條件下，機體常出現嗜睡反應，被認為有助于能量重新分配和免疫防御【3】。在果蠅中，NF-κB家族成員Relish在脂肪體中介導感染相關的睡眠變化；在哺乳動物中，睡眠剝奪會誘導TNF、IL-6等促炎因子升高，這些分子可通過神經—內分泌通路或膠質細胞信號影響睡眠狀態【4】。然而，外周免疫細胞是否、以及如何直接參與睡眠調控，仍缺乏清晰的機制證據。

近日，賓夕法尼亞大學 Amita Sehgal 實驗室等在

Nature

Sleep-dependent clearance of brain lipids by peripheral blood cells

通過組織透明化和系統解剖分析，作者首先解析了果蠅血細胞在頭部的空間分布，發現血細胞主要位于頭部腔隙中，集中于大腦背側腦間區，表達多種血細胞特異標記，但并不進入腦實質或腹側神經索。值得注意的是，這些 血細胞與血腦屏障（BBB）的周膜膠質和亞周膜膠質發生穩定而緊密的物理接觸 。GRASP實驗進一步證實，血細胞可與亞周膜膠質形成直接膜—膜相互作用，提示其具備與腦界面細胞發生穩定相互作用的結構基礎。

作者 進一步 發現，頭部血細胞數量在睡眠高峰期顯著增加，而睡眠剝奪會明顯減少其富集；在反彈睡眠階段，這一現象可被迅速恢復。無論是藥物誘導睡眠，還是遺傳學手段激活促睡神經元，均會增強血細胞向大腦的募集；相反，激活促覺醒神經元則抑制這一過程。因此， 血細胞在睡眠期更傾向于富集于BBB周邊，這一現象由睡眠狀態驅動，而非單純晝夜節律效應 。

為了理解血細胞在睡眠中的具體功能，作者基于單細胞RNA-seq數據，分析了血細胞高表達的吞噬、遷移和脂質處理相關基因，并進行了針對性RNAi篩選。其中， 吞噬受體eater的敲低可顯著減少睡眠 ，其突變體在白天和夜間均表現為睡眠減少，并伴隨夜間睡眠碎片化，但清醒活動水平正常，血細胞中特異性回補eater即可使睡眠完全恢復。

進一步實驗表明，成蟲期特異敲低eater即可復現 睡眠缺陷 表型，提示該作用并非發育效應；恒暗條件下晝夜節律正常，說明并非通過節律系統間接致睡眠改變。盡管總睡眠下降，睡眠剝奪后反彈比例與對照相當，提示穩態調控模塊仍可運作。因此， 血細胞中eater的表達是維持果蠅日常睡眠所必需的關鍵因素 。

為排除其他組織的干擾，作者采用血細胞轉移實驗，將幼蟲期野生型血細胞移植至eater突變體成蟲體內。轉移后的血細胞可在突變體中正常循環并富集于頭部。結果顯示，野生型果蠅接受任何血細胞轉移均不影響睡眠，而eater突變體僅在接受野生型血細胞轉移后，睡眠量才顯著增加，明顯優于PBS注射或突變體血細胞轉移。這一結果與遺傳學回補實驗高度一致，進一步證明 血細胞中的Eater功能對維持正常睡眠具有決定性作用 。

在功能層面，Eater功能缺失會減少頭部腔內血細胞數量，尤其是靠近腦表面膠質細胞的血細胞比例。相反，增加睡眠或在血細胞中回補eater可恢復其定位。多種染色和示蹤實驗表明，血細胞能夠攝取脂滴，而eater缺失顯著削弱這一能力。與此同時，膠質細胞，尤其是皮層膠質，其脂滴出現明顯堆積。通過膠質細胞特異性標記脂滴并追蹤其去向，作者明確證明 脂滴由膠質細胞轉移至血細胞，而這一過程高度依賴Eater 。若Eater功能受損，血細胞對膠質脂滴的攝取明顯減少，導致腦內脂質負荷持續升高。

脂質組學分析顯示，頭部血細胞中富集多種磷脂和膽固醇酯，提示其來源可能與膠質細胞分泌或加工的脂蛋白有關。體外實驗進一步證實，Eater介導血細胞對乙酰化和氧化LDL的結合與攝取，而中性LDL不被識別。盡管氧化LDL的攝取部分依賴Crq，但crq缺失并不影響睡眠；相比之下，Eater缺失同時削弱多種修飾LDL的清除，并導致睡眠減少。eater突變體中整體蛋白乙酰化水平升高，提示 Eater介導的修飾脂蛋白清除可能是限制腦內乙酰化壓力、進而支撐睡眠穩態的重要環節 。

在代謝層面，eater突變體腦內乙酰輔酶A濃度顯著升高，伴隨線粒體關鍵調控因子 spargel（PGC-1α同源物）和DRP1的乙酰化增強，同時NAD ? /NADH水平下降。膠質細胞脂質無法被清除，引發明顯的氧化應激，但并未導致細胞死亡。補充煙酰胺可部分恢復睡眠，而在膠質中過表達sirtuin無法拯救，可能與NAD ? 枯竭有關。在行為和個體層面，eater突變體表現出短期和長期記憶缺陷，并伴隨壽命縮短。短暫誘導睡眠可拯救短期記憶，但無法恢復長期記憶，提示慢性代謝失衡對腦功能的影響不可逆。這些結果表明， 血細胞通過Eater清除膠質脂質對維持正常代謝、線粒體功能、睡眠、大腦認知和壽命至關重要，功能缺失導致連鎖 性 代謝紊亂和功能損害 。

綜上所述，本研究在果蠅中揭示了一條 新 的睡眠調控路徑：在睡眠期，外周血細胞主動遷移至大腦，通過Eater介導的脂質清除，移除清醒期間因氧化應激在皮層膠質中積累的脂質，從而維持腦內代謝穩態、線粒體功能和長期腦健康。這些血細胞被認為是哺乳動物小膠質細胞的進化前體，其在睡眠中的“清理”功能，為理解睡眠的系統性意義提供了全新的視角。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10050-w

制版人： 十一

參考文獻

1. Dubowy, C. & Sehgal, A. Circadian rhythms and sleep in Drosophila melanogaster.Genetics205, 1373–1397 (2017).

2. Miletínová, E. & Bu?ková, J. Functions of sleep. Physiol. Res.70, 177–182 (2021).

3. Irwin, M. R. Sleep and inflammation: partners in sickness and in health.Nat. Rev. Immunol.19, 702–715 (2019).

4. Kuo, T.-H., Pike, D. H., Beizaeipour, Z. & Williams, J. A. Sleep triggered by an immune response in Drosophila is regulated by the circadian clock and requires the NFkappaB Relish.BMC Neurosci11, 17 (2010).

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