Nature｜噬菌體環狀結構如何激活細菌免疫：RAZR的超分子裝配機制

撰文 | 阿童木

先天免疫系統的一個共同特征，是依賴高階寡聚蛋白復合物的裝配來實現高靈敏度、閾值化的信號響應。在真核生物中，病原體相關分子模式（PAMPs）被模式識別受體感知后，會迅速誘導多種免疫因子協同組裝，形成分子量可達百萬道爾頓級別的超分子復合物，實現信號的非線性放大與“全或無”（all-or-none）式應答，從而確保對病原體的快速而果斷反應【1】。

類似的免疫策略并非真核生物所獨有。細菌同樣進化出復雜而多樣的抗噬菌體免疫系統【2】，但這些系統如何在感染過程中被精準激活，長期以來仍缺乏清晰機制。已有研究顯示，部分抗噬菌體系統可在結合第二信使后發生寡聚化并獲得活性，但噬菌體感染最初如何觸發這一過程并不明確。

近年來的發現進一步表明，許多細菌先天免疫系統能夠直接識別噬菌體編碼的蛋白質，這些信號在功能上類似于真核免疫中的PAMPs。例如，抗病毒 STAND 系統可與特定噬菌體蛋白結合，并在共表達或體外條件下誘導自身四聚化形成活性復合物【3】。結構生物學研究還揭示，多種抗噬菌體系統本身具備組裝成高達千萬道爾頓級寡聚復合物的能力【4】，但它們各自感知的噬菌體信號及其觸發機制仍有待系統闡明。

近日，麻省理工學院（MIT） Michael T. Laub 實驗室和華盛頓大學 Alireza Ghanbarpour 實驗室等在

Nature

Bacterial immune activation via supramolecular assembly with phage triggers

研究聚焦于來源于 E. coli UMB1727的 RAZR抗噬菌體防御系統 。該系統在低拷貝表達條件下，對T3、T7、SECΦ18和SECΦ27等多種噬菌體表現出顯著防御能力。結構預測與突變分析顯示，RAZR由N端鋅指結構域（ZFD）和C端DUF4145結構域組成，后者與HEPN型核糖核酸酶遠緣同源，包含關鍵的催化殘基。突變這些位點會完全喪失防御能力，證實 RAZR的抗噬菌體作用依賴HEPN RNase活性 。然而，RAZR在宿主中過表達并不產生毒性，提示其活性受到嚴格限制，需要噬菌體信號觸發。

在SECΦ27噬菌體中，所有能夠逃逸RAZR防御的突變均集中于gp77基因。Gp77被推測為重組相關蛋白，結構上類似于P22噬菌體的Erf。野生型Gp77與RAZR共表達會引發顯著毒性并發生直接結合，而逃逸突變體則無法激活RAZR。進一步實驗表明，缺失gp77的噬菌體無法感染野生型細菌，但在外源提供Gp77的條件下可恢復感染，說明 Gp77既是噬菌體復制所必需的蛋白，也是RAZR的激活因子 。

對T3、T7和SECΦ18噬菌體的分析顯示，這些噬菌體并不編碼Gp77同源蛋白，但其逃逸突變卻集中發生在各自的門蛋白或結構同源蛋白中。這些門蛋白與RAZR共表達同樣可引發毒性并發生直接結合。盡管Gp77與門蛋白在序列和單體結構上毫無相似性，它們卻都能夠獨立激活RAZR，這意味著 RAZR并非識別特定蛋白身份，而是感知更高層級的結構特征 。

結構與生化實驗揭示了這一識別邏輯的基礎。 Gp77本身可組裝成24聚體環狀結構，而RAZR單獨存在時則形成線性寡聚體。當二者結合后，會形成分子量約1.4 MDa的超分子復合物。 冷凍電鏡分析顯示，該復合物由三層同心環組成：內層為Gp77蛋白環，中層為12個RAZR二聚體，其ZFD朝向內側與Gp77接觸，外層則由HEPN結構域排列形成。

類似的裝配模式也出現在RAZR與T7門蛋白Gp8復合物中。Gp8本身為十二聚體環狀結構，與Gp77的環在直徑上高度一致，均約為170 ?。綜合這些結果，作者提出 RAZR的激活依賴其圍繞特定尺寸和曲率的蛋白環完成高階裝配，從而將多種結構不同的噬菌體蛋白統一轉化為同一種免疫激活信號 。

界面分析進一步表明，RAZR的ZFD直接參與噬菌體蛋白的識別。針對ZFD中多個關鍵殘基的單點突變會削弱或消除Gp77誘導的激活及防御能力，而不同噬菌體觸發因子對這些殘基的依賴程度并不完全相同，表明 RAZR對不同噬菌體的識別在共享幾何原則的同時，仍保留一定的特異性 。

作者還發現 RAZR的激活依賴其進一步的高階寡聚化 。破壞相鄰RAZR二聚體之間界面的突變，會顯著降低寡聚體規模并喪失防御功能，說明高階裝配本身是免疫激活不可或缺的一環。連接ZFD與HEPN的結構區域同樣對維持正確裝配至關重要。

功能層面，RAZR作為典型的流產感染系統，在被激活后迅速抑制翻譯。實驗顯示，RAZR激活并不影響轉錄或DNA復制，而是 通過HEPN RNase活性非特異性切割單鏈RNA，包括mRNA、tRNA和rRNA，從而快速阻斷蛋白合成，實現抗噬菌體防御。

綜上所述，本研究揭示了一種 基于超分子裝配的細菌免疫激活機制 。 RAZR不依賴對噬菌體蛋白序列的識別，而是通過感知噬菌體在感染過程中形成的特定環狀結構被激活。這種以幾何特征為信號的識別方式，既避免了自身免疫，又使細菌能夠應對多種結構不同的噬菌體。 更重要的是，該工作 將細菌抗噬菌體免疫與真核免疫中依賴超分子裝配實現閾值控制和信號放大的策略聯系起來，提示感染觸發的高階寡聚化可能是一種跨越進化尺度的免疫基本原則。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10060-8

制版人： 十一

參考文獻

1. Kagan, J. C., Magupalli, V. G. & Wu, H. SMOCs: supramolecular organizing centres that control innate immunity.Nat. Rev. Immunol.14, 821–826 (2014).

2. Georjon, H. & Bernheim, A. The highly diverse antiphage defence systems of bacteria.Nat. Rev. Microbiol.21, 686–700 (2023).

3. Gao, L. A. et al. Prokaryotic innate immunity through pattern recognition of conserved viral proteins.Science377, eabm4096 (2022).

4. Antine, S. P. et al. Structural basis of Gabija anti-phage defence and viral immune evasion.Nature625, 360–365 (2024).

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